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FGF,FGF結合蛋白およびFGF受容体を標的とした扁平上皮癌の分子標的治療

针对FGF、FGF结合蛋白和FGF受体的鳞状细胞癌分子靶向治疗

基本信息

批准号：
14030057
负责人：
岡本哲治
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

研究目的:扁平上皮癌の増殖・浸潤・血管新生に重要な働きをしていると考えられるFGF, FGF結合蛋白HBp17およびFGF受容体の発現を蛋白および遺伝子レベルで検討すると共にFGFR遺伝子のチロシンキナーゼ領域の変異を検討し,血管新生,転移,予後との関連を明らかにする。さらに,これら遺伝子のアンチセンスDNAを扁平上皮癌細胞に導入し扁平上皮癌の分子標的診断・治療の可能性を探求する。結果:扁平上皮癌(SCC)の増殖・浸潤・血管新生に重要な働きをしていると考えられるFGF, FGF結合蛋白HBp17およびFGF受容体の発現を蛋白・遺伝子レベルで検討し,これら分子を標的とした扁平上皮癌の分子的診断・治療の可能性を探求した。71症例中44症例(62%)のSCCにFGFR3のG2128T変異を認め,同変異は697番目のコドンglycineのcystineへのアミノ酸置換を示唆した。変異症例では,FGFR3蛋白の細胞膜での過剰発現を認め,さらに,G2128T変異を有する遺伝子組み替えMT-FGFR3-TK蛋白ではTKリン酸化活性が上昇していることが明らかとなった。造腫瘍性を欠失しHBp17遺伝子を発現しないA431由来#4クローンにHBp17遺伝子を導入すると,in vitroおよびin vivoでの造腫瘍性を獲得した。一方,A431にHBb17/FOFBPのantisense遺伝子を導入すると,in vitroおよびin vivoでの増殖能は著明に低下した。さらに,アンチセンス導入細胞ではVEGF, FGF-2の発現が著しく低下していることが遺伝子および蛋白レベルで明らかとなった。これらの結果から,FGFsは扁平上皮癌の自己増殖促進因子・血管新生因子として機能していること,HBp17/FGFBPはFGFの活性化や扁平上皮の癌化と密接に関与していること,さらに扁平上皮癌においてFGFRのチロシンキナーゼ領域の変異を伴う機能異常が存在することが強く予想された。したがって,上記分子・遺伝子は扁平上皮癌の自己増殖能のみならず血管新生能にも密接に関係した分子標的と考えられた。

Objective: To investigate the role of FGF, FGF-binding protein HBp17 and FGFR receptor in the development of squamous cell carcinoma (SCC), invasion and angiogenesis. To explore the possibility of introducing molecular markers into squamous cell carcinoma Results: FGF, FGF-binding protein HBp17 and FGF-receptor protein expression are important factors for SCC proliferation, invasion and angiogenesis. 44 of 71 cases (62%) showed SCC with FGFR3 and G2128T variant, and 697 variant showed SCC with glycine and cystine variant. In some cases, FGFR3 protein was detected in the cell membrane, and G2128T protein was found in the sub-group MT-FGFR3-TK protein, which increased TK protein acidification activity. The HBp17 gene was introduced into A431 from #4 and acquired in vitro. On the other hand,A431 HBb17/FOFBP antisense gene was introduced, and its reproductive activity was significantly lower in vitro and in vivo. The expression of VEGF and FGF-2 in transfected cells decreased significantly. These results suggest that FGFs function as growth promoters and angiogenesis factors in squamous cell carcinoma, and that activation of HBp17/FGFBP FGF is associated with squamous cell carcinogenesis and close contact. The molecular markers of squamous cell carcinoma and angiogenesis are examined.