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FGF結合蛋白(FGFBP/HBp17)を標的とした扁平上皮癌の分子標的治療

FGF结合蛋白（FGFBP/HBp17）的鳞状细胞癌分子靶向治疗

基本信息

批准号：
11140249
负责人：
岡本哲治
金额：
$ 2.82万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11140249/
关键词：
扁平上皮癌 FGF FGF結合蛋白 FGFBP HBp17 血管新生分子標的

项目摘要

我々は,扁平上皮癌細胞の培養上清からfibroblast growth factor(FGF)-2と共精製した17kDaのヘパリン結合性分泌蛋白をHBp17と命名し,そのcDNA構造を明らかにすると共に,同蛋白がFGF-1,-2と可逆的に結合しその活性を制御することを明らかにしてきた。本研究においては,扁平上皮組織において特異的に発現され,悪性化に伴い過剰発現を示し,FGF-2の分泌・活性化・遊離に重要な働きをしている,HBp17/FGFBP分子の機能を明らかにするため,A431細胞の無血清培養上清より精製したHBp17蛋白を抗原としてHBp17/FGFBPに対するmonoclonal抗体を作成し,扁平上皮の悪性化過程におけるHBp17蛋白の発現を検討した。さらに,センスおよびアンチセンスHBp17/FGFBP cDNAを用いて扁平上皮癌細胞の増殖および造腫瘍性におけるHBp17の機能を明らかにし,HBp17/FGFBP分子を標的とした扁平上皮癌の分子標的療法を目指した。その結果,以下の諸点を明らかにした。1.扁平上皮癌の悪性化過程においてHBp17/FGF-BPの発現は増大し,その発現パターンはFGF-2と一致した。2.HBp17/FGF-BPセンスcDNA導入細胞は培養上清中への高いFGF-2の産生およびin vitroでの増殖能の亢進を示すと共に,ヌードマウスでの造腫瘍性を獲得した。3.HBp17/FGF-BPアンチセンスcDNA導入細胞のin vitroおよびin vovoでの増殖能および造腫瘍性は低下した。以下の結果から,HBp17/FGFBPは腫瘍由来FGF-2の細胞外への分泌および細胞外基質でのFGF-2の活性化に深く関与していることが明らかとなり,扁平上皮の悪性化過程に重要な働きをしている可能性が強く示唆された。また,HBp17/FGFBPの発現を遺伝子レベルで制御することにより,扁平上皮癌の浸潤・増殖や血管新生を抑制出来る可能性が考えられた。さらに,HBp17/FGFBP分子を指標とした扁平上皮癌の早期診断の可能性が示唆された。今後electroporation法を用いて,ヌードマウス背部皮下移植ヒト扁平上皮癌組織にアンチセンスHBp17/FGFBPcDNAを直接導入し,その血管新生および増殖能・分化能を検討し,HBp17/FGFBPを標的とした扁平上皮癌の遺伝子診断・治療の臨床応用の可能性をさらに探究する。

We have named HBp17 the 17-kDa target-binding secreted protein co-purified from the culture supernatant of squamous epithelial cancer cells with fibroblast growth factor(FGF)-2, and the cDNA structure has been clarified. Together, it has been clarified that the same protein can reversibly bind to FGF-1,-2 and inhibit their activity. In this study, the expression of HBp17/FGFBP in squamous epithelial tissue was studied, and the expression of FGF2 in epithelial tissue was also studied. The secretion, activation and dissociation of FGF-2 were important factors. The function of HBp17/FGFBP molecule was clarified. The supernatant of serum-free culture of A431 cells was purified and HBp17 protein antigen was produced. To investigate the expression of HBp17 protein during the differentiation of squamous epithelium. In addition, the use of HBp17/FGFBP cDNA in squamous cell carcinoma cell proliferation and tumorigenesis has clarified the function of HBp17/FGFBP as a molecular target for squamous cell carcinoma therapy. As a result, the following points are clear. 1. The expression of HBp17/FGF-BP in squamous cell carcinoma increased during the process of differentiation, and the expression of FGF-2 was consistent with that of HBp17/FGF-BP. 2. The HBp17/FGF-BP cDNA transfected cells showed high levels of FGF-2 production in culture supernatant and increased proliferation in vitro. 3. HBp17/FGF-BP cDNA was introduced into the cells and the proliferation and proliferation of HBp17/FGF-BP were reduced. The following results indicate that HBp17/FGFBP is closely related to the secretion of FGF-2 from extracellular matrix and the activation of FGF-2 in extracellular matrix, and is an important factor in the differentiation of squamous epithelium. In addition, HBp17/FGFBP gene expression is inhibited by gene expression, and the possibility of invasion, proliferation and angiogenesis inhibition in squamous cell carcinoma is examined. In addition, HBp17/FGFBP molecular markers have been found to be useful for early diagnosis of squamous cell carcinoma. In the future, the direct introduction of HBp17/FGFBP cDNA into subcutaneous transplanted squamous cell carcinoma tissues from the back of the patient will be used to investigate angiogenesis, proliferation and differentiation, and to explore the possibility of clinical application of HBp17/FGFBP as a marker for the diagnosis and treatment of squamous cell carcinoma.