下痢性貝毒イェッソトキシンおよびアドリアトキシンの不斉全合成研究

腹泻性贝类毒物叶索毒素和阿德里亚毒素的不对称全合成研究

• 批准号: 14044055
• 负责人: 大石 徹
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14044055/
• 关键词: 合成化学; 生物活性; 生体分子; 有機化学; 超分子化学; 全合成; ポリエーテル; 生物毒; イェッソトキシン; アドリアトキシン; 全合成研究; 海産毒; オレフィンメタセシス; 収束合成

イェッソトキシン(YTX)は,下痢性貝毒の原図物質として単離された梯子状ポリエーテル化合物であり,強力な毒性(マウス致死毒性,286μg/Kg)を有する。これらの分子が膜タンパクに特異的に結合して活性を発現すると推定されているが詳細については不明である。天然からのサンプル供給量が少ないので詳細な研究が滞っている現状にあり,化学合成によるサンプルの供給が切望されている。本研究では,分子レベルでの活性発現機構の解明に役立てることを目的として,YTXの全合成研究を行った。YTXの様に複雑で分子長の長い(〜2.5nm)天然物の全合成を効率的に行うためには収束的合成法の開発が必要不可欠である。本年度は,α-シアノエーテルを経由して二つのエーテル環を構築する収束的ポリエーテル合成法を新たに開発し,CDEF環部及びFGHI環に相当する四環性モデル化合物の収束的合成を検討した。ジオールとアルデヒドをアセタール化で連結して七員環アセタールへと誘導し,アセタールの位置選択的開裂を経由して鍵中間体であるα-シアノエーテルへと変換した。ニトリルのアルデヒドへの還元,アリル化によりジエンへと誘導した。Grubbs触媒を用いた閉環メタセシス反応により八員環を構築し,ヒドロキシル基の酸化を経由してケトンへと変換した。途中で生成するジアステレオマーは塩基性条件下すべて異性化することができた。還元的エーテル化により六員環を構築し,6/8/6/6四環性化合物の収束的合成法の開発に成功した。同様に,ビニル基の導入,七員環の構築を経て6/7/6/6四環性化合物を得る事に成功した。

イ ェ ッ ソ ト キ シ ン YTX は, diarrhea sex shellfish poison の original 図 material と し て 単 from さ れ た ladder shape ポ リ エ ー テ ル compound で あ り, powerful な toxicity (マ ウ ス lethal toxicity, 286 mu g/Kg) を have す る. Molecular が こ れ ら の membrane タ ン パ ク に specific に combining し て active を 発 now す る と presumption さ れ て い る が detailed に つ い て は unknown で あ る. Natural か ら の サ ン プ ル supply less が な い の で detailed study な が hysteresis っ て い る status quo に あ り, chemical synthesis に よ る サ ン プ ル の supply が eager さ れ て い る. This study で は, molecular レ ベ ル で の active 発 institutions now の interpret に servants made て る こ と を purpose と し て, YTX の total synthesis research line を っ た. YTX の others に complex 雑 で molecular の long い (~ 2.5 nm) total synthesis of natural things の を に line of the working rate う た め に は 収 beam synthesis の open 発 が need not owe で あ る. This year は alpha シ ア ノ エ ー テ ル を 経 by し て two つ の エ ー テ ル ring を build す る 収 beam ポ リ エ ー テ ル synthesis を new た に open 発 し, CDEF ring and び FGHI ring に quite す る sihuan sex モ デ ル compound の 収 beam synthesis を beg し 検 た. ジ オ ー ル と ア ル デ ヒ ド を ア セ タ ー ル change で link し て seven member ring ア セ タ ー ル へ と induced し, ア セ タ ー ル の position sentaku cracking を 経 by し て key intermediates で あ る alpha シ ア ノ エ ー テ ル へ と variations in し た. Youdaoplaceholder0 ニトリ ア ア デヒドへ デヒドへ <s:1> reduction,アリ lentization によ ジエ ジエ へと へと induction た. Grubbs catalyst を with い た closed-loop メ タ セ シ ス anti 応 に よ り BaYuan ring を build し ヒ ド ロ キ シ ル base の acidification を 経 by し て ケ ト ン へ と variations in し た. During the process, で generates するジアステレ で and <s:1> で and すべて anisotropy under the basicity condition する た とがで た た た た. The reduction of エ, テ, テ, によ, the construction of a を six-membered ring, and the synthetic method of 6/8/6/6 teacyclic compound <s:1> bundles were successfully developed に and た. In the same way, に,ビニ,ビニ base <s:1> introduction, seven-member ring <s:1> construction を through て6/7/6/6 tetragyclic compound を る event に successfully た.

项目成果

Tohru Oishi: "Synthesis of endogenous sperm-activating and attracting factor isolated from ascidian ciona intestinalis"Tetrahedron Letters. 44. 6387-6389 (2003)

Tohru Oishi：“从海鞘中分离出的内源性精子激活和吸引因子的合成”四面体快报。

平間正博, 大石徹: "毒素CTX3Cの化学合成から予防へ-世界最大規模の海産物食中毒シガテラ-"化学と工業. 55・7. 786-789 (2002)

Masahiro Hirama，Toru Oishi：“从毒素 CTX3C 的化学合成到其预防 - 雪卡毒素，世界上最大的海鲜食物中毒案例”化学与工业 55・7（2002）。

Megumi Maruyama: "Convergent synthesis of the ABCDE ring system of ciguatoxin CTX3C"Tetrahedron. 58・10. 1835-1851 (2002)

Megumi Maruyama：“雪卡毒素 CTX3C 的 ABCDE 环系统的收敛合成”Tetrahedron 58・10（2002）。

Tohru Oishi: "Convergent synthesis of trans-fused 6/n/6/6(n=7,8) tetracyclic ether system via α-cyano ethers"Tetrahedron Letters. 44. 7315-7319 (2003)

Tohru Oishi：“通过 α-氰基醚聚合合成转稠合 6/n/6/6(n=7,8) 四环醚体系”Tetrahedron Letters 44. 7315-7319 (2003)

Nahoko Yamaji: "Amphotericin B Dimers with Bisamide Linkage Bearing Powerful Membrane-Permeabilizing Activity"Organic Letters. 4・12. 2087-2089 (2002)

Nahoko Yamaji：“具有双酰胺键的两性霉素 B 二聚体具有强大的膜透化活性”有机快报 4·12（2002 年）。