权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

Development of a novel antifungal agent based on the membrane acting molecule which discriminate human and fungal membrane

开发基于区分人类膜和真菌膜的膜作用分子的新型抗真菌剂

基本信息

批准号：
21K18963
负责人：
大石徹
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

感染症は人類にとって大きな脅威である。真菌はヒトと同じ真核生物であるため，優れた選択毒性を発揮できる薬物が少なく，抗真菌薬の開発は立ち遅れている。さらに，耐性菌の出現は社会問題となっており，より効果的な抗真菌剤の開発が求められている。アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，副作用として溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的として研究を行った。令和４年度は，人工アナログ分子の設計・合成・生物活性評価を行った。当研究室では，鈴木－宮浦カップリング反応とJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用したアンフィジノール３の全合成を達成しているので，この方法論を人工アナログ分子の合成に応用した。炭素数を20個削減した簡略化人工アナログ分子を設計し，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分の３つのセグメントから収束的に合成した結果，天然物と同等な抗真菌活性を示し，天然物よりも溶血活性が低下することが明らかとなった。そこで，さらに炭素数が１個短い人工アナログ分子を設計・合成し，その生物活性を評価した結果，抗真菌活性も溶血活性も低下することが明らかとなった。すなわち，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることを明らかにした。

Infection is a threat to humans. Fungi are resistant to eukaryotes, and the development of antifungal agents is resistant to toxicity. In addition, the emergence of resistant bacteria is a social problem, and the development of antifungal agents is required. A natural substance with strong antifungal activity. The direct action of cell membrane and the development of antifungal activity are expected to result in the emergence of resistant bacteria and antifungal compounds. Natural supply is difficult, side effects and hemolytic activity are problematic. In this study, AM3 was used to investigate the development of anti-fungal agents with high toxicity due to the emergence of resistant bacteria and synthetic chemical compounds. In the fourth year, the design, synthesis and biological activity of artificial molecules were evaluated. When the research laboratory was established, Suzuki-Miyura chemical reaction and Julia-Kocienski chemical reaction were used to achieve total synthesis of 3 molecules, the methodology was applied to artificial molecular synthesis. The number of carbon atoms is reduced to 20. The design of artificial molecules is simplified. The THP ring part is divided into three parts. The synthesis results show that the natural substances have the same antifungal activity. The hemolytic activity of natural substances is low. In addition, the number of carbon atoms in a short period of time was artificially designed and synthesized, and the biological activity was evaluated. As a result, the antifungal activity and hemolytic activity were low. In the case of simplified artificial molecules, 20 carbon atoms may be reduced, and 21 carbon atoms may be reduced to reduce the development of antifungal activity.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Total Synthesis of Amphidinol 3

Amphidinol 3的全合成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shunsuke Yoshizawa;Keisuke Sagisaka;Tohru Oishi;山下祐輝，三田祐輔，若宮佑真，保野陽子，大石徹;Tohru Oishi
通讯作者：
Tohru Oishi

Synthesis and Stereochemistry of the C30-C63 Section of Karlotoxin 2

DOI：
10.1002/ajoc.202000181
发表时间：
2020-09-02
期刊：
ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
影响因子：
2.7
作者：
Umeno，Keitaro;Oishi，Tohru
通讯作者：
Oishi，Tohru

アンフィジノール3の人工類縁体の構造活性相関研究

Amphidinol-3人工类似物的构效关系研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
河村正;鳥山加奈子;保野陽子;佐竹真幸;大石徹;金子昌央・山下敦裕・保野陽子・大石徹;山下祐輝・三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹
通讯作者：
山下祐輝・三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹

化学合成に基づいたアンフィジノール３の構造活性相関研究

基于化学合成的amphidinol 3构效关系研究

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
河村正;鳥山加奈子;保野陽子;佐竹真幸;大石徹;金子昌央・山下敦裕・保野陽子・大石徹;山下祐輝・三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹;谷口大真・中村理志・保野陽子・大石徹;鈴木悠平・保野陽子・大石徹;岡村仁則・保野陽子・中山淳・品田哲郎・滝川浩郷;保野陽子・苅田祐馬・丸林聖司・品田哲郎・大石徹;保野陽子・苅田祐馬・丸林聖司・品田哲郎・大石徹;三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹
通讯作者：
三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹

Total Synthesis and Structure-Activity Relationship Study of Amphidinol 3

Amphidinol 3的全合成及构效关系研究