Development of a novel antifungal agent based on the membrane acting molecule which discriminate human and fungal membrane

开发基于区分人类膜和真菌膜的膜作用分子的新型抗真菌剂

• 批准号: 21K18963
• 负责人: 大石 徹
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K18963/
• 关键词: アンフィジノール３; 抗真菌剤; 化学合成; 構造活性相関; 膜作用分子; 構造活性相

感染症は人類にとって大きな脅威である。真菌はヒトと同じ真核生物であるため，優れた選択毒性を発揮できる薬物が少なく，抗真菌薬の開発は立ち遅れている。さらに，耐性菌の出現は社会問題となっており，より効果的な抗真菌剤の開発が求められている。アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，副作用として溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的として研究を行った。令和４年度は，人工アナログ分子の設計・合成・生物活性評価を行った。当研究室では，鈴木－宮浦カップリング反応とJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用したアンフィジノール３の全合成を達成しているので，この方法論を人工アナログ分子の合成に応用した。炭素数を20個削減した簡略化人工アナログ分子を設計し，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分の３つのセグメントから収束的に合成した結果，天然物と同等な抗真菌活性を示し，天然物よりも溶血活性が低下することが明らかとなった。そこで，さらに炭素数が１個短い人工アナログ分子を設計・合成し，その生物活性を評価した結果，抗真菌活性も溶血活性も低下することが明らかとなった。すなわち，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることを明らかにした。

Infectious diseases にとって human にとって large な な threats である. Fungi は ヒ ト と with じ eukaryotes で あ る た め, optimal れ た sentaku toxicity を 発 swing で き る 薬 object が less な く, antifungal 薬 の open 発 は made ち 遅 れ て い る. Youdaoplaceholder0, the occurrence of となってお social problems in the tolerant bacteria となってお となってお, the development of よ effective な antifungal agents が requires められて る る. Youdaoplaceholder0 フィジノ フィジノ フィジノ す 3 (AM3), strong <s:1> antifungal activity を shows す natural substance である. Cell membrane に direct action し て antifungal activity を 発 now す る こ と が in stopping さ れ て お り, resistant bacterium が appear し に く い antifungal 薬 の リ ー ド compound と し て expect さ れ る. The を, natural ら ら, <s:1>, supply ら, difficult く, また, side effects と て, て, hemolytic activity を, holding とが とが とが, とが problem である. そ こ で this study で は, AM3 ア ナ ロ グ molecular を リ ー ド compound と し た synthetic chemical ア プ ロ ー チ か ら, resistant bacterium が appear し に く く sentaku high toxicity の い antifungal tonic の open 発 を purpose と し を line っ て research た. In the 4th year of the Reiwa era, アナログ, artificial アナログ molecules, <s:1> design, synthesis, and biological activity evaluation are 価を and った. When laboratory で は, suzuki - miyaura カ ッ プ リ ン グ anti 応 と Julia - Kocienski オ レ フ ィ ン turn against 応 を using し た ア ン フ ィ ジ ノ ー ル 3 の fully synthetic を reached し て い る の で, こ の methodology を artificial ア ナ ロ グ molecular の synthetic に 応 with し た. 20 cut carbon number を し た briefly the artificial ア ナ ロ グ molecular design し を, ポ リ オ ー ル part, ビ ス THP ring, お よ び ポ リ エ ン part の 3 つ の セ グ メ ン ト か ら 収 beam に synthetic し た as a result, the natural things と equally な antifungal activity を し, natural things よ り も low hemolysis activity が す る こ と が Ming ら か と な っ た. そ こ で, さ ら に carbon number が 1 short い artificial ア ナ ロ グ molecular design, synthesis し を, そ の bioactive を review 価 し た as a result, the antifungal activity of low も hemolysis activity も す る こ と が Ming ら か と な っ た. す な わ ち, brief artificial ア ナ ロ グ molecular の occasions, 20 carbon ま で は cuts may で あ る が, 21 carbon in は antifungal activity の 発 now に お い て important で あ る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

Total Synthesis of Amphidinol 3

Amphidinol 3的全合成

• 发表时间: 2021
• 作者: Shunsuke Yoshizawa;Keisuke Sagisaka;Tohru Oishi;山下 祐輝，三田 祐輔，若宮 佑真，保野 陽子，大石 徹;Tohru Oishi
• 通讯作者: Tohru Oishi

Synthesis and Stereochemistry of the C30-C63 Section of Karlotoxin 2

• DOI: 10.1002/ajoc.202000181
• 发表时间: 2020-09-02
• 期刊: ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Umeno，Keitaro;Oishi，Tohru
• 通讯作者: Oishi，Tohru

アンフィジノール3の人工類縁体の構造活性相関研究

Amphidinol-3人工类似物的构效关系研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 河村正;鳥山加奈子;保野陽子;佐竹真幸;大石徹;金子 昌央・山下 敦裕・保野 陽子・大石 徹;山下 祐輝・三田 祐輔・若宮 佑真・保野 陽子・大石 徹
• 通讯作者: 山下 祐輝・三田 祐輔・若宮 佑真・保野 陽子・大石 徹

化学合成に基づいたアンフィジノール３の構造活性相関研究

基于化学合成的amphidinol 3构效关系研究

• 发表时间: 2021
• 作者: 河村正;鳥山加奈子;保野陽子;佐竹真幸;大石徹;金子 昌央・山下 敦裕・保野 陽子・大石 徹;山下 祐輝・三田 祐輔・若宮 佑真・保野 陽子・大石 徹;谷口 大真・中村 理志・保野 陽子・大石 徹;鈴木 悠平・保野 陽子・大石 徹;岡村 仁則・保野 陽子・中山淳・品田哲郎・滝川浩郷;保野 陽子・苅田 祐馬・丸林 聖司・品田 哲郎・大石 徹;保野 陽子・苅田 祐馬・丸林 聖司・品田 哲郎・大石 徹;三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹
• 通讯作者: 三田祐輔・若宮佑真・保野陽子・大石徹

Total Synthesis and Structure-Activity Relationship Study of Amphidinol 3

Amphidinol 3的全合成及构效关系研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Shunsuke Yoshizawa;Keisuke Sagisaka;Tohru Oishi
• 通讯作者: Tohru Oishi