Development of a novel antifungal agent based on the membrane acting molecule which discriminate human and fungal membrane

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感染症は人類にとって大きな脅威である。真菌はヒトと同じ真核生物であるため，優れた選択毒性を発揮できる薬物が少なく，抗真菌薬の開発は立ち遅れている。さらに，耐性菌の出現は社会問題となっており，より効果的な抗真菌剤の開発が求められている。アンフィジノール3（AM3）は，強い抗真菌活性を示す天然物である。細胞膜に直接作用して抗真菌活性を発現することが示唆されており，耐性菌が出現しにくい抗真菌薬のリード化合物として期待される。しかし，天然からの供給は難しく，また，副作用として溶血活性を持つことが問題である。そこで本研究では，AM3アナログ分子をリード化合物とした合成化学的アプローチから，耐性菌が出現しにくく選択毒性の高い抗真菌剤の開発を目的として研究を行った。令和４年度は，人工アナログ分子の設計・合成・生物活性評価を行った。当研究室では，鈴木－宮浦カップリング反応とJulia－Kocienskiオレフィン化反応を利用したアンフィジノール３の全合成を達成しているので，この方法論を人工アナログ分子の合成に応用した。炭素数を20個削減した簡略化人工アナログ分子を設計し，ポリオール部分，ビスTHP環部，およびポリエン部分の３つのセグメントから収束的に合成した結果，天然物と同等な抗真菌活性を示し，天然物よりも溶血活性が低下することが明らかとなった。そこで，さらに炭素数が１個短い人工アナログ分子を設計・合成し，その生物活性を評価した結果，抗真菌活性も溶血活性も低下することが明らかとなった。すなわち，簡略化人工アナログ分子の場合，20炭素までは削減可能であるが，21炭素以降は抗真菌活性の発現において重要であることを明らかにした。