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膜蛋白質と相互作用する生体機能分子の合成と機能解析

与膜蛋白相互作用的生物功能分子的合成和功能分析

基本信息

批准号：
16073211
负责人：
大石徹
金额：
$ 18.11万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

アンフォテリシンB(AmB)は,重要な抗真菌剤として感染症治療に広く使われており,生体膜中でイオン透過性を持つチャネル複合体を形成して活性を発現すると考えられているが,詳細な構造は不明である。本研究者は,AmBによって形成されるチャネル複合体の構造を明らかにするために,膜系の測定に有効な固体NMR,すなわち,異種核間距離測定法の一つである^<13>C{19F}REDOR法を適用することを計画し,一方を19Fで他方を13Cで標識化したAmBを用い,炭素-フッ素間の距離を測定することにした。天然物からの誘導および化学合成によって調製した19F-AmB誘導体および培養によって得られた13C-AmBを用いて固体NMRを行ったところ有意なREDOR減衰が観測され,本方法論がチャネル複合体の構造解析に有効であることが示された。サリシリハラミドAは,哺乳類の液胞型ATPアーゼ(V-ATPase)に特異的作用する抗腫瘍性天然物である。V-ATPaseは,ATPの加水分解と共役したプロトンポンプ(膜蛋白質)であり,種々の生命活動において重要な働きを担っている。さらに癌細胞の表面にも存在することが知られており,癌の浸潤や転移などに深く関わっている。本研究では,膜系での構造解析に有効な固体NMRを用いてサリシリハラミドAと液胞型ATPアーゼとの分子複合体の構造を明らかにし,分子レベルでの生理活性発現機構を明らかにすることを目的として,4-19F-標識化サリシリハラミドAを化学合成によって調達した。フッ素標識体は天然物と同等のV-ATPase阻害活性を示し,生理活性発現機構のための分子プローブとして有用であることが明らかとなった。

AmB is an important antifungal agent in the treatment of infectious diseases. The permeability of the membrane is maintained in the membrane. The complex is formed and the activity is developed. The detailed structure is unknown. In this paper, the structure of AmB complex was studied. The measurement of film system was carried out by solid state NMR. The measurement of distance between heterogeneous nuclei <13>was carried out by REDOR method. One side was identified by 19F and the other side was identified by 13C. The distance between carbon and carbon was measured. 19F-AmB inducers and 13C-AmB inducers were synthesized by solid-state NMR. This method was used to analyze the structure of 19F-AmB inducers and 13C-AmB inducers The anti-tumor natural substance has specific effect on mammalian V-ATPase. V-ATPase plays an important role in ATP hydrolysis and co-activity. The presence of cancer cells on the surface of the tumor is known, and the invasion and migration of cancer cells are deeply related. In this study, the structural analysis of membrane systems was carried out using solid-state NMR to clarify the structure of molecular complexes containing cytosolic ATP and to clarify the mechanism for the physiological activity of molecular complexes. 4 - 19F-labeled cytosolic ATP was synthesized. The natural V-ATPase inhibitor activity of the protein marker is demonstrated, and the physiological activity of the protein marker is demonstrated.

项目成果

期刊论文数量（40）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Design and Synthesis of an Artificial Ladder-Shaped Polyether that Interacts with Glycophorin A

与血型糖蛋白 A 相互作用的人工梯形聚醚的设计与合成

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Bioorg. Med. Chem. Lett., 16
影响因子：
0
作者：
Kohei Torikai;Hiroshi Yari;Megumi Mori;Satoru Ujihara;Nobuaki Matsumori;Michio Murata;Tohru Oishi
通讯作者：
Tohru Oishi

An amphotericin B-ergosterol covalent conjugate with powerful membrane permeabilizing activity.