配座及び官能基制御に基づく高活性神経リガンドの開発

点击翻译按钮获取中文摘要

グルタミン酸受容体は脳・中枢神経系において,運動や反射,記憶や学習など高次機能の形成,さらには様々な脳・神経疾患に連なる神経細胞死に深く関与する。本研究では,グルタミン酸受容体に選択的に結合するリガンドの開発により,脳・神経機能解明のツール分子の創製を目的とした。本年度は,(1)カイニン酸やカイトセファリンの配座及び官能基情報に基づいた新規グルタミン酸類縁体の設計・合成,(2)グルタミン酸の等価体として平面4角酸(スクアリン酸)あるいはテトラヘドラル酸を導入した類縁体の開発,及び(3)トランスポーター遮断分子と神経酵素阻害アルカロイド類の合成に関する研究に取り組んだ。その結果,(1)では,アンタゴニスト活性をもつカイトセファリンのエナンチオマー及びそのジアステレオマー体の合成に成功し,現在,カイニン酸/AMPA受容体に対する活性評価を財・サントリー生物有機科学研究所・島本啓子博士と取り組んでいる。(2)では,スクアリル基と硫黄で連結した各種グルタミン酸アナログの合成を行い,それらのラット脳を用いた受容体結合実験とコオロギの麻痺活性試験と行った。その結果,システインあるいはホモシステインにスクアリン酸が硫黄で連結した化合物がカイニン酸型を及びNMDA型受容体のそれぞれに選択的に結合活性を示すことがわかった。ここで活性を示す化合物は,コオロギに対しても強い麻痺活性を示すという新規な知見が得られた。(3)では,光学活性α-アシロキシシランを合成ブロックとしたアスパラギン酸及びグルタミン酸誘導体の合成方法を確立した。さらにイソシアノ酢酸エステルとアルデヒドの高立体選択的なアルドール反応を開発することにより,神経酵素系に強力な阻害活性が期待される海洋産アルカロイド・マンザシジン類の効率的な全合成が完成した。