ALSマウスモデルの神経変性におけるプロテアソームの役割に関する研究

蛋白酶体在ALS小鼠模型神经退行性变中的作用研究

• 批准号: 16015330
• 负责人: 高橋 良輔
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015330/
• 关键词: SOD1; Hsp70; CHIP; S5a; G93A; トランスジェニックマウス; GluR2; 酸化ストレス

家族性ALSの病因遺伝子である変異SOD1がミスフォールド化して、分子シャペロンHsp70に認識されること、その場合、野生型よりも還元条件下で単量体になりやすいこと、細胞内でも単量体としてHsp70と結合することを見出した。さらに変異SOD1はHsp70を介してユビキチンリガーゼ活性を持つU-box蛋白質、CHIPと結合するが、インビトロユビキチン化アッセイにより、CHIPによって直接ユビキチン化されないこと、逆にHsp70はポリユビキチン化され、26Sプロテアソームのユビキチン認識サブユニットであるS5aに結合することを見出した。これらの結果より、変異SOD1はユビキチン化されたHsp70に結合することによってプロテアソームに運ばれ、分解されるとの仮説を提唱した。いっぽう運動ニューロンに特異的に発現する、GluR2サブユニットを欠くためにカルシウム透過型となるAMPA型グルタミン酸受容体がALSにおいて果たす役割を解明するため、運動ニューロンに発現するAMPA受容体をカルシウム不透過性にするよう、運動ニューロン特異的にGluR2を過剰発現したトランスジェニックマウスを変異SOD1によるALSモデルマウスをかけ合わせたところ、発症時期が著明に遅延した。このマウスでは酸化的ストレスが抑制され、また加齢とともに増加する変異SOD1のミスフォールド化も顕著に抑制されていた。以上よりカルシウム透過性AMPA受容体は変異SOD1によるALSを増悪させることが明らかになった。

Traces of familial ALS の causes 伝 son で あ る - different SOD1 が ミ ス フ ォ ー ル ド change し て, molecular シ ャ ペ ロ ン Hsp70 に know さ れ る こ と, そ の occasions, wild type よ り も also under the condition of yuan で 単 quantity body に な り や す い こ と, intracellular で も 単 quantity body と し て Hsp70 と combining す る こ と を shows し た. さ ら に - different SOD1 は Hsp70 を interface し て ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ active を hold つ U - box protein, CHIP と combining す る が, イ ン ビ ト ロ ユ ビ キ チ ン change ア ッ セ イ に よ り, CHIP に よ っ て directly ユ ビ キ チ ン change さ れ な い こ と, reverse に Hsp70 は ポ リ ユ ビ キ チ ン change さ れ, 26 s プ ロ テ Youdaoplaceholder0 アソ ム ユビキチ ユビキチ ユビキチ recognizing サブユニットであるS5aに in combination with する する とを とを reveals that た た. こ れ ら の results よ り, - different SOD1 は ユ ビ キ チ ン change さ れ た Hsp70 に combining す る こ と に よ っ て プ ロ テ ア ソ ー ム に luck ば れ, decomposition さ れ る と の 仮 says the を sing し た. い っ ぽ う movement ニ ュ ー ロ ン に specific に 発 now す る, GluR2 サ ブ ユ ニ ッ ト を owe く た め に カ ル シ ウ ム type through と な る AMPA type グ ル タ ミ ン acid by let body が ALS に お い て fruit た す "を cut interpret す る た め, sports ニ ュ ー ロ ン に 発 now す る AMPA by let body を カ ル シ ウ ム not through sexual に す る よ う, luck Dynamic ニ ュ ー ロ ン specific に GluR2 を before turning 発 now し た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を - different SOD1 に よ る ALS モ デ ル マ ウ ス を か け close わ せ た と こ ろ, 発 period が zhao Ming に 遅 delay し た. こ の マ ウ ス で は acidification ス ト レ ス が inhibit さ れ, ま た plus 齢 と と も に raised plus す る - different SOD1 の ミ ス フ ォ ー ル ド change も 顕 the に inhibit さ れ て い た. The above よ り カ ル シ ウ ム permeability AMPA by let body は - different SOD1 に よ る ALS を raised 悪 さ せ る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

caspase-9とALS

caspase-9 和 ALS

• 发表时间: 2004
• 期刊: 臨床検査 48
• 作者: 井上治久;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

U-box protein carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) mediates poly-ubiquitylation preferentially on four-repeat Tau and is involved in neurodegeneration of tauopathy

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02713.x
• 发表时间: 2004-10-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Hatakeyama, S;Matsumoto, M;Takashima, A
• 通讯作者: Takashima, A

siRNA-based inhibition specific for mutant SOD1 with single nucleotide alternation in familial ALS, compared with ribozyme and DNA enzyme

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2003.12.098
• 发表时间: 2004-01-30
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Yokota, T;Miyagishi, M;Mizusawa, H
• 通讯作者: Mizusawa, H

Calcium-permeable AMPA receptors promote misfolding of mutant SOD1 protein and development of amyotrophic lateral sclerosis in a transgenic mouse model.

钙渗透性 AMPA 受体促进突变型 SOD1 蛋白的错误折叠以及转基因小鼠模型中肌萎缩侧索硬化症的发展。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Hum.Mol.Genet. 13
• 作者: Tateno M.;et al.
• 通讯作者: et al.

わかる実験医学シリーズユビキチンがわかるタンパク質分解と多彩な生命機能を制御する修飾因子(田中啓二/編)

了解实验医学系列：了解泛素，一种控制蛋白质降解和各种生命功能的修饰剂（田中敬二/编）

• 发表时间: 2004
• 作者: Imai;Y.;Soda;M.;Hatakeyama;S.;Akagi;T.;Hashikawa;T.;Nakayama;K-I.;Takahashi.R;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔