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パーキンソン病におけるパエル受容体の病態的役割の解明

阐明Paer受体在帕金森病中的病理作用

基本信息

批准号：
18023020
负责人：
高橋良輔
金额：
$ 5.5万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

AR-JPモデルマウスを作出する目的でニューロン特異的なプロモーター(PrionおよびPDGFプロモーター)を用いてPael-Rトランスジェニックマウス(Pael-R Tg)を作製した。Pael-R Tgでは軽度ながら、12ヶ月から選択的に黒質ドーパミンニューロンの脱落が認められた。この結果を踏まえ、今年度はPael-R-TgにParKin-KOマウスを掛け合わせた二重変異マウス(Pael-R-Tg/Parkin-KO)を作成した。二重変異マウスでは生後6ケ月から黒質および青斑核に細胞脱落が観察されはじめて徐々に進行し、24ヶ月ではヘテロ接合型マウスでは20%、ホモ接合型マウスでは40%の細胞死が観察された。これらの変化はカテコールアミン作動性ニューロンに特異的であり、海馬のニューロンには細胞死がみられなかった。また、黒質では小胞体シャペロンBiP、転写因子CHOP、スプライス型のXBP-1、活性化型カスパーゼ12のmRNA、蛋白質レベルでの増加が観察され、これらが黒質ではドーパミンニューロンでの変化を主として反映していることが免疫組織学的に確かめられた。さらに18ヶ月齢からは、ミトコンドリアの複合体Iの活性が特異的に低下することも見出した。酸化的ストレスのマーカーとなるカルボニル化蛋白質の量は大脳皮質では増えず、変性の生じる黒質で顕著に認められた。また線条体のドーパミン量は6ヶ月齢では増えるが、その後はドーパミン細胞死に相関して減少に転じた。このマウスではPael-Rの蓄積による小胞体ストレスによりカテコールアミン特異的細胞死が誘発され、その過程でドーパミンやミトコンドリアの活性低下による酸化的ストレスによって変性が加速するメカニズムが推測される。以上よりこの二重変異マウス(Pael-R-Tg/Parkin-KO)はAR-JPのはじめてのよいモデルになるものと思われる。

AR-JP is used to control the production of special products (Prion and PDGF) with Pael-R. Pael-R Tg is a black material that falls off from the surface in December. This year, Pael-R-Tg/Parkin-KO is the result of a double difference. The cells of the double heterozygote were separated from each other in 6 months, and the cells of the double heterozygote were separated from each other in 24 months, and the cells of the double heterozygote were separated from each other in 24 months. This is the first time I've ever seen a woman. The increase of mRNA and protein expression in black protein, small cell protein, biP, CHOP, protein type XBP-1, activated protein type XBP-12 was observed. In addition, it was found that the activity of complex I of Mitrondelia was specifically reduced since August 18. The amount of acidified protein in the cortex increases, and the amount of acidified protein in the cortex increases. The number of cells in the cell line increased after 6 months, and the number of cells in the cell line decreased. The accumulation of Pael-R in microsomes is a process that induces cell death specifically, and is presumed to accelerate the acidification of Pael-R. In the above, the binary difference (Pael-R-Tg/Parkin-KO) is AR-JP.

项目成果

期刊论文数量（27）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PINK1, a gene product of PARK6, accumulates in {alpha}-synucleinopathy brains

PINK1 是 PARK6 的基因产物，在 {α}-突触核蛋白病大脑中积聚

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
J Neurol Neurosurg Psychiatry 78
影响因子：
0
作者：
Murakami T;Moriwaki Y;Kawarabayashi T;Nagai M;Ohta Y;Deguchi K;Kurata T;Takehisa Y;Matsubara E;Ikeda M;Harigaya Y;Shoji M;Takahashi R;Abe K
通讯作者：
Abe K

Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents