パエル受容体のドーパミンニューロンの機能維持と変性における役割の解明

阐明帕尔受体在多巴胺神经元的维持和变性中的作用

• 批准号: 20023015
• 负责人: 高橋 良輔
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023015/
• 关键词: パーンソン病; Parkin; 小胞体ストレス; ATF6α; 遺伝子ノックアウトマウス; MEF; アデノウイルス; パーキンソン病; AR-JP; PARK 2; ユビキチンリガーゼ; Pael-R; ノルアドレナリン; NET

常染色体劣性若年性パーキンソニズム(AR-JP)の原因遺伝子parkinはユビキチン・プロテアソーム系で重要な役割を果たすユビキチンリガーゼであり、タンパク質分解系の破綻がPDの発症にかかわることを示す強い証拠を提供している。我々はParkinの基質タンパク質として構造異常を起こしたPael受容体(Pael-R)を単離し、parkinの変異によって分解されなくなったPael-Rが蓄積すると、これが小胞体ストレスを惹起して神経変性が生じるという仮説を提唱している。本年度はPael-Rの毒性と小胞体ストレスの関係をさらに明らかにするため、哺乳類の小胞体ストレス応答で最も重要な役割を担っている転写因子ATF6α欠損細胞においてPael-R毒性を検討した。Pael-Rをコードするアデノウイルスを作製し、ATF6αノックアウト(KO)マウス(京大理学研究科・森和俊教授より供与)から作製したマウス胎仔由来線維芽細胞(MEF)に感染させたところ、野生型に比べて顕著に不溶性のPael-Rの蓄積を認めた。さらにPael-Rによる細胞死もATF6α欠損MEFで有意に増加していた。これに一致して、Pael-R感染にともなう小胞体シャペロン発現上昇をはじめとする小胞体ストレス応答が野生型ではみられたが、ATF6α欠損MEFでは欠如していた。この結果から、Pael-Rの細胞死には小胞体ストレスが深く関与していることが示された。今後、ATF6α-KOマウスとPael-Rトランスジェニックマウスを掛け合わせ、パーキンソン病モデルマウスを作製する計画である。

The cause gene parkin of autosomal inferiority if aging (AR-JP) provides evidence of the presence of a defect in the quality decomposition system that is important to the system. Parkin's matrix is separated from Pael's receptor (Pael-R) by structural anomaly. Parkin's matrix is separated from Pael-R by structural anomaly. Pael-R is accumulated. This year, the relationship between Pael-R toxicity and microcellular toxicity was investigated. The most important factor in mammalian microcellular toxicity was ATF6 α. Pael-R gene expression is regulated by ATF6 αPael-R is the most important component of ATF6. The expression of ATF6 α was detected by PCR. The result is that Pael-R cells are dead, and the cells are dead. In the future, ATF6α-KO can be used as a control system for PAEL-R.

项目成果

孤発性パーキンソン病の病因:環境要因とリスク遺伝子。

散发性帕金森病的发病机制：环境因素和风险基因。

• 发表时间: 2009
• 作者: Yamada-Okabe T;Matsumoto N;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

Selective nuclear shrinkage of oligodendrocytes lacking glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy : a 3-dimensional volumetric study.

多系统萎缩中缺乏胶质细胞质内含物的少突胶质细胞的选择性核收缩：3维体积研究。

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Neuropathol Exp Neurol. 68
• 作者: Ishiura H;Morikawa M;Hamada M;Watanabe T;Kako S;Chiba S;Motokura T;Hangaishi A;Shibahara J;Akahane M;Goto J;Kwak S;Kurokawa M. Tsuii S;Uyama N
• 通讯作者: Uyama N

はじめに一神経変性疾患研究の課題「神経変性疾患研究の焦点-新たな病的因子の登場と臨床への展望」

简介 - 神经退行性疾病研究的问题“神经退行性疾病研究的焦点 - 新病理因素的出现和临床实践的前景”

• 发表时间: 2008
• 作者: Hashimoto R;et al.;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

Loss of PINK1 in medaka fish (Oryzias latipes) causes late-onset decrease in spontaneous movement

• DOI: 10.1016/j.neures.2009.10.010
• 发表时间: 2010-02-01
• 期刊: NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 2.9
• 作者: Matsui, Hideaki;Taniguchi, Yoshihito;Takahashi, Ryosuke
• 通讯作者: Takahashi, Ryosuke

Dopamine facilitates alpha-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells.

多巴胺促进人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞中 α-突触核蛋白寡聚化。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun. 391
• 作者: Yamakawa;K.;Izumi;Y.;Takeuchi;H.;Yamamoto;N.;Kume;T.;Akaike;A.;Takahashi;R.;Shimohama;S.;Sawada;H.
• 通讯作者: H.