パーキンソン病におけるパエル受容体の病態生理的役割の解明

阐明 Paer 受体在帕金森病中的病理生理学作用

• 批准号: 17025048
• 负责人: 高橋 良輔
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025048/
• 关键词: AR-JP; Parkin; ユビキチンリガーゼ; E3; トランスジェニックマウス; ドーパミン毒性; 小胞体ストレス; 酸化的ストレス

常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子産物Parkinは、タンパク質の分解にかかわるユビキチン・プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼ(E3)の活性を持ち、AR-JPに見られる変異体ではE3活性が欠失または低下している。このことは、Parkinの基質の神経細胞への蓄積がAR-JPの原因であることを強く示唆する。我々がParkinの基質として同定した膜タンパク質Pael-Rは神経系培養細胞内で過剰発現させると、高度なユビキチン化とともに細胞死が観察される。この原因はPael-Rが折り畳み効率の低いタンパク質であり、折り畳みに失敗したミスフォールド化Pael-Rは小胞体関連分解(ERAD)で分解されるものの、発現量がERADの処理能力を超えると、小胞体及び細胞質に蓄積し小胞体ストレスを引き起こしてアポトーシスを生じさせるからと考えられる。これらの結果を踏まえ、AR-JPモデルマウスを作出する目的で、Pael-Rトランスジェニックマウス(Pael-R Tg)を作製した。Pael-R Tgでは軽度ながら、12ヶ月から選択的に黒質ドーパミンニューロンの脱落を認め、加齢マウスでは約25%の減少が観察された。Pael-R Tgでは、線条体中のドーパミンレベルが増加傾向を示し、DOPAC及びHVAレベルが有意に上昇した。更に、酸化的ストレスのマーカであるカルボニル化タンパク質の増加を認めた。Pael-Rのドーパミン合成・代謝に関与する機能を解析する目的で、Pael-Rの結合タンパク質を探った。Pael-RはVMAT2と結合し、VMAT2がシナプス小胞にドーパミンの取り込みを抑制することが明らかとなった。以上の結果から、Pael-R Tgにおけるドーパミン神経変性は、小胞体ストレス、酸化的ストレス、ドーパミン毒性が相乗的に作用して誘発されるものと考えられる。

Autosomal recessive sex if years パ ー キ ン ソ ン disease (AR - JP) の reason heritage 伝 zi chan content Parkin は, タ ン パ ク qualitative の decomposition に か か わ る ユ ビ キ チ ン · プ ロ テ ア ソ ー ム 経 road の ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ (E3) の activity を hold ち, AR - JP に see ら れ る - variant で は E3 activity が owe lost ま た は low し て い る. The reasons for the accumulation of がAR-JP する in the Parkin <s:1> matrix へ of neurotic cells である である are strongly associated with く. I 々 が Parkin の matrix と し て with fixed し た membrane タ ン パ ク qualitative Pael -r は god で 経 department develop cell through turning 発 now さ せ る と, highly な ユ ビ キ チ ン change と と も に cell death が 観 examine さ れ る. こ の reason は Pael -r が fold り 畳 み sharper rate の low い タ ン パ ク qualitative で あ り, folding り 畳 み に failure し た ミ ス フ ォ ー ル ド the Pael -r は small cell body masato even decomposition (ERAD) で decomposition さ れ る も の の, 発 now が ERAD の 処 mental abilities を super え る と, small cell body and び cytoplasm に accumulation し small cell body ス ト レ ス を き up こ Youdaoplaceholder0 てアポト シスを シスを students じさせる らと らと test えられる. Tread こ れ ら の results を ま え, AR - JP モ デ ル マ ウ ス を make す る purpose で, Pael -r ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス (Tg) Pael - R を cropping し た. Pael -r Tg で は 軽 degrees な が 12 ヶ month か ら, ら sentaku に black mass of ド ー パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン の off を め, and 齢 マ ウ ス で は about 25% の reduce が 観 examine さ れ た. Pael -r Tg で は, line in the body の ド ー パ ミ ン レ ベ ル が rights tendency を shown し, DOPAC and び HVA レ ベ ル が intentionally に rise し た. More に, acidified ストレス <e:1> ストレス カであるカ カであるカ カであるカ ボニ ボニ ボニ, タ <s:1> パ, パ, and <s:1> increase を recognition of めた. Pael -r の ド ー パ ミ ン synthesis, metabolism に masato and す る function analytical す を る purpose で, Pael -r の combining タ ン パ ク qualitative を agent っ た. Pael -r は VMAT2 と し, VMAT2 が シ ナ プ ス vesicular に ド ー パ ミ ン の take り 込 み を inhibit す る こ と が Ming ら か と な っ た. の above results か ら, Pael -r Tg に お け る ド ー パ ミ ン 経 god - は, small cell body ス ト レ ス, acidification ス ト レ ス, ド ー パ ミ ン toxicities of が phase 乗 に し て 発 lure さ れ る も の と exam え ら れ る.

项目成果

Chromogranin-mediated secretion of mutant superoxide dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis

• DOI: 10.1038/nn1603
• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature Neuroscience
• 影响因子: 25
• 作者: M. Urushitani;A. Sik;T. Sakurai;N. Nukina;R. Takahashi;J. Julien

Annual Review 神経 2006

神经病学年度回顾 2006

• 发表时间: 2006
• 作者: Ogawa T.;et al.;王 華芹
• 通讯作者: 王 華芹

細胞死・アポトーシス集中マスター

细胞死亡/凋亡强化大师

• 发表时间: 2006
• 作者: Jana;N.R.et al.;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

Inactivation of Drosophila DJ-1 leads to impairments of oxidative stress response and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling

• DOI: 10.1073/pnas.0504610102
• 发表时间: 2005-09-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Yang, YF;Gehrke, S;Lu, BW
• 通讯作者: Lu, BW

Unsaturated fatty acids induce cytotoxic aggregate formation of amyotrophic lateral sclerosis-linked superoxide dismutase 1 mutants

• DOI: 10.1074/jbc.m502230200
• 发表时间: 2005-06-03
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kim, YJ;Nakatomi, R;Takahashi, R
• 通讯作者: Takahashi, R