パーキンソン病におけるパエル受容体の病態生理的役割の解明

阐明 Paer 受体在帕金森病中的病理生理学作用

• 批准号: 17025048
• 负责人: 高橋 良輔
• 金额: $ 3.2万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17025048/
• 关键词: AR-JP; Parkin; ユビキチンリガーゼ; E3; トランスジェニックマウス; ドーパミン毒性; 小胞体ストレス; 酸化的ストレス

常染色体劣性若年性パーキンソン病(AR-JP)の原因遺伝子産物Parkinは、タンパク質の分解にかかわるユビキチン・プロテアソーム経路のユビキチンリガーゼ(E3)の活性を持ち、AR-JPに見られる変異体ではE3活性が欠失または低下している。このことは、Parkinの基質の神経細胞への蓄積がAR-JPの原因であることを強く示唆する。我々がParkinの基質として同定した膜タンパク質Pael-Rは神経系培養細胞内で過剰発現させると、高度なユビキチン化とともに細胞死が観察される。この原因はPael-Rが折り畳み効率の低いタンパク質であり、折り畳みに失敗したミスフォールド化Pael-Rは小胞体関連分解(ERAD)で分解されるものの、発現量がERADの処理能力を超えると、小胞体及び細胞質に蓄積し小胞体ストレスを引き起こしてアポトーシスを生じさせるからと考えられる。これらの結果を踏まえ、AR-JPモデルマウスを作出する目的で、Pael-Rトランスジェニックマウス(Pael-R Tg)を作製した。Pael-R Tgでは軽度ながら、12ヶ月から選択的に黒質ドーパミンニューロンの脱落を認め、加齢マウスでは約25%の減少が観察された。Pael-R Tgでは、線条体中のドーパミンレベルが増加傾向を示し、DOPAC及びHVAレベルが有意に上昇した。更に、酸化的ストレスのマーカであるカルボニル化タンパク質の増加を認めた。Pael-Rのドーパミン合成・代謝に関与する機能を解析する目的で、Pael-Rの結合タンパク質を探った。Pael-RはVMAT2と結合し、VMAT2がシナプス小胞にドーパミンの取り込みを抑制することが明らかとなった。以上の結果から、Pael-R Tgにおけるドーパミン神経変性は、小胞体ストレス、酸化的ストレス、ドーパミン毒性が相乗的に作用して誘発されるものと考えられる。

The activity of Parkin, the causative gene product of autosomal poor chronotropic syndrome (AR-JP), and the activity of E3, the causative gene product of AR-JP, were decreased. The reason for the accumulation of AR-JP in the brain cells of Parkin's stroma is that it is difficult to understand the reason. In addition, we also found that the growth and development of Parkin's matrix and membrane in cultured cells of the nervous system were significantly different from those in the control group. The reason for this is that Pael-R has a low efficiency, low quality, and failure. Pael-R has a low efficiency, low efficiency, and failure. Pael-R has a low efficiency, low efficiency, and failure. Pael-R has a low efficiency. Pael-R has a low efficiency. The results of this study are as follows: AR-JP, Pael-R Tg, etc. Pael-R Tg is about 25% lower than that of the previous month. Pael-R Tg is increasing, DOPAC and HVA are increasing intentionally. More, the acidified state of the game, the quality of the game The purpose of analyzing the function of Pael-R in synthesis and metabolism is to explore the quality of Pael-R in combination. Pael-R is a combination of VMAT2 and VMAT2. The above results show that Pael-R Tg can be induced by the interaction of neurotoxicity, microcytolysis, acidification and toxicity.

项目成果

Chromogranin-mediated secretion of mutant superoxide dismutase proteins linked to amyotrophic lateral sclerosis

• DOI: 10.1038/nn1603
• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature Neuroscience
• 影响因子: 25
• 作者: M. Urushitani;A. Sik;T. Sakurai;N. Nukina;R. Takahashi;J. Julien

Annual Review 神経 2006

神经病学年度回顾 2006

• 发表时间: 2006
• 作者: Ogawa T.;et al.;王 華芹
• 通讯作者: 王 華芹

細胞死・アポトーシス集中マスター

细胞死亡/凋亡强化大师

• 发表时间: 2006
• 作者: Jana;N.R.et al.;高橋良輔
• 通讯作者: 高橋良輔

Inactivation of Drosophila DJ-1 leads to impairments of oxidative stress response and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling

• DOI: 10.1073/pnas.0504610102
• 发表时间: 2005-09-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Yang, YF;Gehrke, S;Lu, BW
• 通讯作者: Lu, BW

Conditional knockout of Mn superoxide dismutase in postnatal motor neurons reveals resistance to mitochondrial generated superoxide radicals

• DOI: 10.1016/j.nbd.2006.02.014
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: NEUROBIOLOGY OF DISEASE
• 影响因子: 6.1
• 作者: Misawa, Hidemi;Nakata, Kazuko;Takahashi, Ryosuke
• 通讯作者: Takahashi, Ryosuke