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マクロファージによるがん免疫制御構構の解析

巨噬细胞癌症免疫调控机制分析

基本信息

批准号：
16021233
负责人：
竹田潔
金额：
$ 2.88万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021233/
关键词：
IL-10 STAT3 慢性大腸炎ノックアウトマウス自然免疫マクロファージ

项目摘要

これまでにSTAT3をマクロファージで特異的に欠失させたマウスを作製し、STAT3がマクロファージでのIL-10シグナルに必須であり、マクロファージの機能抑制、さらには生体レベルで慢性炎症の抑制に必須であることを明らかにした。そして、病原体構成成分を認識するToll-like receptor(TLR)ファミリーが、STAT3非存在下でマクロファージの異常活性化による慢性腸炎の発症のトリガーとなることを、TLR4/STAT3二重変異マウスの解析により明らかにした。さらに、IL-10刺激によりマクロファージで誘導されるBcl-3が、TLR刺激依存性のTNF-α産生を特異的に抑制していることを明らかにした。今年度は、大腸粘膜固有層に存在するマクロファージの機能を解析した。その結果、正常マウスの大腸粘膜固有層マクロファージは、TLR刺激依存性の炎症性サイトカインの産生が認められないが、慢性腸炎を発症するIL-10ノックアウトマウスやSTAT3変異マウス由来の細胞はTLR刺激依存性に炎症性サイトカインを産生した。そこで正常マウスとIL-10ノックアウトマウスの大腸粘膜固有層マクロファージ間でTLR応答性が異なる分子機構を解析するため、両者間で遺伝子発現の差をDNAマイクロアレイで解析した。その結果、Bcl-3と同じIκBファミリーに属するIκBNSがBcl-3とともに正常大腸粘膜固有層マクロファージに特異的に発現していることを見出した。IκBNSをマクロファージに発現させると、LPS刺激依存性のIL-6産生が特異的に減少していた。さらにIκBNSを発現した細胞では、NF-κBのDNA結合能に障害が認められた。さらに、IκBNSはIL-6プロモーターにp50 NF-κBサブユニットと共に恒常的に会合していることがクロマチン免疫沈降法の解析から明らかになった。さらに、RNAiによるIκBNSのノックダウンマクロファージでは、LPS刺激依存性のIL-6産生が特異的に増加していた。以上の結果から、正常大腸粘膜固有層マクロファージに恒常的に発現しているIκBNSがマクロファージ系細胞において、IL-6産生の抑制に特異的に関与していることが明らかになった。

STAT3 is required to inhibit the function of IL-10 and to inhibit chronic inflammation in vivo. In the absence of STAT3, the Toll-like receptor(TLR) is activated abnormally in the development of chronic enteritis. IL-10 stimulation induces Bcl-3 and TLR stimulation-dependent TNF-α production, which is specifically inhibited by IL-10. This year, the mucosa propria of the large intestine has a function analysis. Results: Normal colon mucosa lamina propria, TLR stimulus-dependent inflammatory response, chronic enteritis, IL-10, STAT3, cellular origin, TLR stimulus-dependent inflammatory response. Analysis of the molecular mechanism of TLR response in the normal colon mucosa layer, IL-10 and TLR response in the colon mucosa layer. The results showed that Bcl-3 and IκB were the same as IκBNS, and Bcl-3 and IκBNS were the same as I κ BNS. IκBNS production is dependent on LPS stimulation, and IL-6 production is specifically reduced. The expression of IκBNS in cells is now recognized as a barrier to NF-κB DNA binding. In addition, IκBNS IL-6 protein expression was detected by p50 NF-κB protein expression. In addition, RNAi induced IL-6 production increased in response to LPS stimulation. The results showed that the normal colon mucosa layer had a constant occurrence of IL-6 in the normal colon mucosa layer, and the inhibition of IL-6 production had a specific relationship with the normal colon mucosa layer.