感染防御、炎症誘導に関わるマクロァージの活性制御機構

Macrage 活性控制机制参与感染防御和炎症诱导

基本信息

  • 批准号:
    15019053
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

これまでにSTAT3をマクロファージで特異的に欠失させたマウスを作製し、STAT3がマクロファージでのIL-10シグナルに必須であり、マクロファージの機能抑制、さらには生体レベルで慢性炎症の抑制に必須であることを明らかにした。そして、STAT3変異マウスとSTAT1,TNF-α,IL-12,RAG2の各遺伝子欠損マウスとの二重変異マウスを作製し、その病態の変化を解析することにより、慢性腸炎の発症にはマクロファージ系細胞からの異常なIL-12産生が、強力なTh1反応を生体レベルで誘導することが大きな要因であることを生体レベルで明らかにしてきた。さらに、病原体構成成分を認識するToll-like receptor(TLR)ファミリーが、STAT3非存在下でマクロファージの異常活性化による慢性腸炎の発症のトリガーとなりことを、TLR4/STAT3二重変異マウスの解析により明らかにした。転写因子として作用するSTAT3の非存在下では、マクロファージはIL-10のシグナルが障害された結果、異常活性化に陥ることから、正常マクロファージではIL-10刺激によるSTAT3の活性化を通じ、何らかの炎症抑制に関わる遺伝子が誘導されてくることが予想された。そこで、IL-10刺激によりマクロファージで誘導される遺伝子を、DNAマイクロアレイを用いて検索した。その結果、マクロファージにおけるIL-10誘導性遺伝子としていくつかの遺伝子を同定した。これらの遺伝子を、マクロファージ系細胞株にレンチウイルスシステムを用いて導入した。その結果、IκBファミリーに属するBcl-3を導入した細胞では、リポ多糖刺激によるTNF-α産生が顕著に抑制されることを見出した。Bcl-3を導入した細胞では、IL-10で前処置したマクロファージと同様に、NF-κBのDNA結合能が障害されていた。Bcl-3ノックアウトマウス由来のマクロファージでは、IL-10前処置によるTNF-α産生の抑制が部分的に障害されていた。以上の結果から、IL-10で誘導されるBcl-3がマクロファ-ジ系細胞において、TNF-α産生の抑制に関与していることが明らかになった。
STAT3 is required to inhibit the function of IL-10 and to inhibit chronic inflammation in vivo. STAT3, STAT1, TNF-α, IL-12, RAG2, STAT3, STAT3, STAT1, STAT3, STAT4, STAT3, STAT3, STAT4, STAT3, STAT4, STAT4, STAT5, In the absence of STAT3, Toll-like receptor (TLR) and its abnormal activation in the development of chronic enteritis were identified. In the absence of STAT3, the activation of STAT3 in response to IL-10 stimulation is mediated, and the inhibition of inflammation in response to IL-10 stimulation is expected. IL-10 stimulates the expression of DNA and DNA. IL-10 inducible gene is the same as IL-10 inducible gene The cell line was introduced into the cell line. As a result, Bcl-3 was introduced into the cells, and TNF-α production was inhibited by polysaccharide stimulation. Bcl-3 is introduced into the cells, IL-10 is processed in the same way, NF-κ B DNA binding is blocked. Bcl-3 protein is a partial inhibitor of TNF-α production due to its origin and pre-treatment with IL-10. The above results indicate that IL-10 induction is associated with Bcl-3 inhibition and TNF-α inhibition in cell lines.

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Matsukawa, A., et al.: "Aberrant inflammation and lethality to septic peritonitis in mice lacking Stat3 in macrophages and neutrophils."J.Immunol.. 171. 6198-6205 (2003)
Matsukawa, A., et al.:“巨噬细胞和中性粒细胞中缺乏 Stat3 的小鼠的异常炎症和败血性腹膜炎的致死率。”J.Immunol.. 171. 6198-6205 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Yamamoto, M., et al.: "TRAM is specifically involved in the TLR4-mediated MyD88-independent signaling pathway."Nat.Immunol.. 4. 1144-1150 (2003)
Yamamoto, M., et al.:“TRAM 特别参与 TLR4 介导的 MyD88 独立信号通路。”Nat.Immunol.. 4. 1144-1150 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Hokuto, I.et al.: "Stat-3 is required for pulmonary homeostasis during hyperoxia."J.Clin.Invest.. 113. 28-37 (2003)
Hokuto, I.et al.:“高氧期间肺稳态需要 Stat-3。”J.Clin.Invest.. 113. 28-37 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kobayashi, M., et al.: "Toll-like receptor-dependent IL-12p40 production causes chronic enterocolitis in myeloid cell-specific Stat3-deficient mice."J.Clin.Invest.. 111. 1297-1308 (2003)
Kobayashi, M., et al.:“Toll 样受体依赖性 IL-12p40 的产生导致骨髓细胞特异性 Stat3 缺陷小鼠的慢性小肠结肠炎。”J.Clin.Invest.. 111. 1297-1308 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Kuwata, H., et al.: "IL-10-inducible Bcl-3 negatively regulates LPS-induced TNF-α production in macrophages."Blood. 102. 4123-4129 (2003)
Kuwata, H., 等人:“IL-10 诱导型 Bcl-3 负向调节 LPS 诱导的巨噬细胞中 TNF-α 的产生。”Blood. 102. 4123-4129 (2003)
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  • 发表时间:
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