リンパ節転移がんに有効な制がん剤ドラッグデリパリ-システムの開発

开发对淋巴结转移癌有效的抗癌药物输送系统

• 批准号: 09255204
• 负责人: 周東 智
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09255204/
• 关键词: Drug Delivery System; 制がん剤; リンパ節転移; リン脂質; CNDAC

(1)我々が開発した酵素的リン脂質誘導体の合成法を応用して、DPP-CNDACを大量合成する方法を確立し、活性評価用サンプル(10g)を合成した。リン脂質誘導体の化学合成は一般的には繁雑であり、また、CNDACは、2′-位で異性化しやすいために化学変換が困難であるが、我々が開発したホスフォリパーゼDの触媒するホスファチジル基転移反応を応用したホスファチジン酸エステルの合成法を用いることにより、DPP-CNDACを簡便に合成する方法を見い出すことができた。(2)合成したDPP-CNDACの制がん活性をin vivoマウス腫瘍を用いて母化合物のDMDCと比較検討した。その結果、疑似リン脂質体に変換することで、CNDACの制がん活性が顕著に増強されることが明かとなった。例えば、皮下移植マウスM5076肉腫系で、DPP-CNDAC投与群(Day1,5,9,100mg/kg/day)は、21日後に93%の腫瘍増殖抑制率を示したが、同量(モル換算すると約1/3量に相当)CNDACを投与した群では、腫瘍増殖抑制率38%であった。また、化合物を経口投与した場合も同様にCNDACを凌ぐ強い制がん効果をDPP-CNDACが有することが明らかになった。(3)分子設計した当初よりDPP-CNDACは、その構造からリポソーム化に好適であると推定していたが、実際極めて安定なDPP-CNDAC含有リポソームを容易に作製可能であることを確認した。さらに、DPP-CNDAC自身でリポソームを構成できることも判った。(4)DPP-CNDAC含有の細網内皮系回避型リポソームの制がん効果を制がん活性をin vivoマウス腫瘍系を用いて検討した結果、リポソーム化することでDPP-CNDACの制がん活性が増強されることが判明した。例えば、皮下移植したマウスMethA繊維肉腫系では、DPP-CNDAC量として50/mg/kg(Day6,8,10,12,14)を投与すると、腫瘍の増殖がほぼ完全に抑制された。

(1)The synthesis method of DPP-CNDAC was established, and the activity evaluation method was established. The chemical synthesis of lipid inducer is generally complex, and the chemical conversion of CNDAC to 2′-position is difficult. The catalyst of DPP-CNDAC can be developed by using the simple synthesis method of DPP-CNDAC. (2)Synthesis of DPP-CNDAC in vivo and comparison with DMDC The results showed that the activity of CNDAC was increased when the liposome was suspected to be replaced. For example, subcutaneous transplantation of M5076 tumor line, DPP-CNDAC administration group (Day1,5,9,100mg/kg/day), 21 days later, 93% tumor proliferation inhibition rate, the same amount (equivalent to about 1/3 of the amount)CNDAC administration group, tumor proliferation inhibition rate 38%. In addition, the chemical composition of DPP-CNDAC can also be used in the production of DPP-CNDAC. (3)Molecular design: DPP-CNDAC is structurally stable and easy to manufacture. Today, the DPP-CNDAC itself has been built with its own support system. (4)DPP-CNDAC contains a fine mesh endothelial system to avoid the formation of a complex system. The results show that the activity of DPP-CNDAC is enhanced in vivo. For example, when DPP-CNDAC was administered at a dose of 50 mg/kg(Day 6,8,10,12,14), tumor growth was completely inhibited.

项目成果

S.Shuto, et al: "Apractical preparation of(6′R)-6′-C-methylneplanocin A(RMNPA),a potent antiviral agent,and the determination of its 6′-configuration.Diastereoselective deamination by adenosine deaminase." Chem.Pharm.Bull. 45. 138-142 (1998)

S.Shuto 等人：“有效抗病毒剂 (6′R)-6′-C-methylneplanocin A (RMNPA) 的实际制备及其 6′-构型的测定。腺苷脱氨酶的非对映选择性脱氨作用。”化学药学公报 45. 138-142 (1998)

周東 智, 他: "ホスホリパーゼDの触媒するホスファチジル基転移反応による機能性リン脂質誘導体の合成" 有機合成化学協会誌. 55. 207-216 (1997)

Satoshi Shuto 等人：“通过磷脂酶 D 催化的磷脂酰基转移反应合成功能性磷脂衍生物”，合成有机化学学会杂志 55. 207-216 (1997)。

S.Shuto, et al: "Stereoselective introduction of a hydroxyethyl group via unusual 6-endo-cyclization products derived from 3-oxa-4-silahexenyl radicals,and its application to the synthesis of a 4′α-branched nucleoside." J.Org.Chem. 62. 5676-5677 (1997)

S.Shuto 等人：“通过源自 3-oxa-4-silahexenyl 基团的不寻常的 6-内环化产物立体选择性引入羟乙基，及其在 4α-支链核苷合成中的应用。” .有机化学. 62. 5676-5677 (1997)

S.Shuto, et al: "Synthesis of cyclic IDP-carbocyclic-ribose,a stable mimic of cyclic ADP-ribose." 63(in press). (1998)

S.Shuto 等人：“环状 IDP-碳环核糖的合成，环状 ADP-核糖的稳定模拟物。”

浅井知浩, 他: "CNDACリン脂質誘導体含有REC回避リポソームの抗腫瘍効果" Drug Delivery.System. 13(in press). (1998)

Tomohiro Asai 等人：“含有 CNDAC 磷脂衍生物的 REC 逃避脂质体的抗肿瘤作用”Drug Delivery.System 13（出版中）。