核内膜蛋白質MAN1によるBMP経路の阻害と神経化のメカニズム

核膜蛋白MAN1抑制BMP通路及神经化的机制

• 批准号: 16027205
• 负责人: 長田 真一
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16027205/
• 关键词: 発生・分化; 核膜蛋白; シグナル伝達; 血管新生; TGF-β; 遺伝子欠損マウス; 国際情報交換; アメリカ; 血管形成; ジーントラップマウス; 発生; 国際情報交換(アメリカ合衆国)

我々がBMP経路の抑制因子として見出した核膜内膜蛋白質Man1は、最近になり、少なくとも培養細胞レベルではTGF-β/activin/noda1経路を抑制する因子でもあることが明らかになってきた。本研究では、in vivoにおけるMan1の役割を調べるために、Man1欠損マウスの解析を行い、昨年度は、ホモ変異胚は胎生10.5日前後に致死となること、その原因として血管新生の異常が考えられることを報告した。本年度は、この血管新生の異常が起こるメカニズムについて検討し、次のことを明らかにした。1)血管内皮特異的PECAM-1染色により、Man1欠損胚では原始血管網から成熟した血管ができるリモデリングが起こらない。2)Man1欠損胚では、BMP-Smad1/5経路の活性は野性型とほとんど変わらなかったのに対し、TGFβ1-Smad2/3経路が異常に亢進していた。3)TGFβ1-Smad2/3経路の下流のフィブロネクチン(FN)の発現が上昇し、免疫組織染色においてFNの異所性の沈着が血管周囲を含む胚全体にわたって認められた。4)Man1欠損胚では、平滑筋細胞の血管周囲へのリクルートの異常が認められた。以上の結果から、Man1はTGFβ1-Smad2/3経路を介して血管のリモデリングを制御していることが明らかになり、核膜内膜蛋白の全く新しい機能を見出すことができた。一方、培養細胞レベルではMan1の機能阻害により、BMP、TGFβ1双方に対する反応性が高まるのに対し、Man1欠損胚では、本研究開始時の予想に反し、Smad1/5経路に対するSmad2/3経路の優位性が認められた。これは、生体内におけるBMP経路とTGFβ1/Noda1経路とアンタゴニズム(拮抗作用)の存在を示唆しており、そのメカニズムの解明は今後の重要な課題である。

I 々 が BMP 経 road の inhibitory factor と し て shows し た nuclear membrane membrane protein Man1 は, recently に な り, less な く と も culture cell レ ベ ル で は TGF - beta/activin/noda1 経 road を inhibit す る factor で も あ る こ と が Ming ら か に な っ て き た. This study で は, the in vivo に お け る Man1 の "を cutting adjustable べ る た め に, Man1 owe damage マ ウ ス の parsing を い, yesterday annual は, ホ モ - different embryo は viviparous に after death before 10.5 と な る こ と, そ の reason と し て abnormal angiogenesis の が exam え ら れ る こ と を report し た. This year, が, <s:1>, <s:1> abnormal angiogenesis <s:1> of the blood vessels が, るメカニズムに, るメカニズムに, て検 て検, <s:1>, とを とを, ら, に, た. 1) the vascular endothelium specific PECAM 1 dyeing に よ り, Man1 owe damage embryo で は original vascular network か ら mature し た vascular が で き る リ モ デ リ ン グ が up こ ら な い. 2) Man1 owe damage of embryo で は, BMP - Smad1/5 経 の active は wild type と ほ と ん ど - わ ら な か っ た の に し seaborne, TGF beta 1-3 経 Smad2 / road が abnormal に hyperthyroidism し て い た. TGF beta 1-3) Smad2/3 経 road の obscene の フ ィ ブ ロ ネ ク チ ン (FN) の 発 now rising が し, immunohistochemical staining に お い て FN の different sexual の by shen the が vascular weeks 囲 を containing all に む embryo わ た っ て recognize め ら れ た. 4) In the Man1 underdamaged embryo, there are で, smooth fascia cells, pervascular 囲へ, リ, <s:1>, <s:1>, ト, ト, が, abnormal が, recognition められた. の above results か ら, Man1 は を TGF beta 1-3 経 Smad2 / road interface し て vascular の リ モ デ リ ン グ を suppression し て い る こ と が Ming ら か に な り, nuclear membrane membrane protein の く all new し を い functions show the す こ と が で き た. One party, the cultured cells レ ベ ル で は Man1 の function resistance against に よ り, BMP, TGF beta 1 both sides に す seaborne が high ま る anti 応 sex る の に し seaborne, Man1 owe damage embryo で は, の to think at the beginning of this study に し, Smad1/5 経 road に す seaborne る Smad2/3 経 road の primacy が recognize め ら れ た. こ れ は, born in vivo に お け る BMP 経 road と TGF beta 1 / Noda1 経 road と ア ン タ ゴ ニ ズ ム (antagonism effect) の を in stopping し て お り, そ の メ カ ニ ズ ム の interpret は の な important topics in future で あ る.

项目成果

Systemic screening for genes specifically expressed in the anterior neuroectoderm during early Xenopus development

爪蟾早期发育过程中前神经外胚层特异表达基因的系统筛选

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int.J.Dev.Biol 49
• 作者: Takahashi;N.
• 通讯作者: N.