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核内膜蛋白質MAN1によるBMP経路の阻害と神経化のメカニズム

核膜蛋白MAN1抑制BMP通路及神经化的机制

基本信息

批准号：
16027205
负责人：
長田真一
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

我々がBMP経路の抑制因子として見出した核膜内膜蛋白質Man1は、最近になり、少なくとも培養細胞レベルではTGF-β/activin/noda1経路を抑制する因子でもあることが明らかになってきた。本研究では、in vivoにおけるMan1の役割を調べるために、Man1欠損マウスの解析を行い、昨年度は、ホモ変異胚は胎生10.5日前後に致死となること、その原因として血管新生の異常が考えられることを報告した。本年度は、この血管新生の異常が起こるメカニズムについて検討し、次のことを明らかにした。1)血管内皮特異的PECAM-1染色により、Man1欠損胚では原始血管網から成熟した血管ができるリモデリングが起こらない。2)Man1欠損胚では、BMP-Smad1/5経路の活性は野性型とほとんど変わらなかったのに対し、TGFβ1-Smad2/3経路が異常に亢進していた。3)TGFβ1-Smad2/3経路の下流のフィブロネクチン(FN)の発現が上昇し、免疫組織染色においてFNの異所性の沈着が血管周囲を含む胚全体にわたって認められた。4)Man1欠損胚では、平滑筋細胞の血管周囲へのリクルートの異常が認められた。以上の結果から、Man1はTGFβ1-Smad2/3経路を介して血管のリモデリングを制御していることが明らかになり、核膜内膜蛋白の全く新しい機能を見出すことができた。一方、培養細胞レベルではMan1の機能阻害により、BMP、TGFβ1双方に対する反応性が高まるのに対し、Man1欠損胚では、本研究開始時の予想に反し、Smad1/5経路に対するSmad2/3経路の優位性が認められた。これは、生体内におけるBMP経路とTGFβ1/Noda1経路とアンタゴニズム(拮抗作用)の存在を示唆しており、そのメカニズムの解明は今後の重要な課題である。

We found that the inhibitor of BMP pathway was found in the nuclear membrane protein Man1, the most recent inhibitor of TGF-β/activin/noda1 pathway in cultured cells. In this study, we analyzed the changes in the activity of Man1 in vivo, and reported the causes of abnormal angiogenesis around 10.5 days after birth. This year, the occurrence of abnormal angiogenesis was reported. 1)Vascular endothelium-specific PECAM-1 staining was found in immature embryos. 2) The activity of the BMP-Smad1/5 pathway is abnormal in the TGFβ1-Smad2/3 pathway. 3)TGFβ1-Smad2/3 protein expression in the lower part of the pathway increased. Immunohistochemical staining showed that FN protein expression was abnormal, and the expression of TGF β 1-Smad 2/3 protein was abnormal. 4)Man1 is deficient in embryo, smooth muscle cells and vascular peripheral blood vessels. The results showed that Man1 mediated the TGFβ1-Smad2/3 pathway and controlled the proliferation of blood vessels. On the one hand, the functional impairment of Man1 in cultured cells, BMP and TGFβ1 were highly correlated with each other, and the functional impairment of Man1 was poorly correlated with each other. On the other hand, the functional impairment of Smad1/5 was correlated with the functional impairment of Smad2/3, which was expected at the beginning of this study. The existence of BMP pathway in vivo and TGFβ1/Noda1 pathway in vivo indicates the existence of BMP pathway and TGF β 1/Noda 1 pathway, which is an important issue in the future.