リン酸化・脱リン酸化によるインスリン分泌顆粒エンドサイトーシス制御機構の解明

通过磷酸化和去磷酸化阐明胰岛素分泌颗粒内吞控制机制

基本信息

  • 批准号:
    16044233
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2005
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究により以下のことを明らかにした。1.これまで神経細胞に特異的に発現していると考えられていたCdk5活性化因子p35が膵臓β細胞に強く発現し、単離したβ細胞内のCdk5の活性は、脳と同レベルであった。2.Cdk5の活性阻害剤は、低グルコース時のβ細胞、膵ラ氏島からのインスリン分泌に影響を及ぼさないが、高グルコース時のインスリン分泌を有意に促進した。3.Cdk5活性阻害は、グルコース刺激によるLタイプ電位依存性Ca^<2+>チャネル(L-VDCC)からのCa^<2+>流入を促進した。そのメカニズムは、Cdk5が同チャネルのセリン783番をリン酸化し、Syntaxin等結合蛋白の同チャネルへの結合を阻害することであった。4.p35ノックアウトマウスから単離した膵ラ氏島からのインスリン分泌は、低グルコース時では野生型マウスのそれと同程度であるが、高グルコース時では野生型マウスと比較して有意に促進した。6.p35ノックアウトマウスに糖負荷試験を実施すると、野生型マウスと比較してインスリン分泌は促進し、血中グルコース濃度は有意に低かった。7.Cdk5の活性は、細胞内Ca^<2+>濃度により制御されており、細胞内Ca^<2+>が上昇するとp35のユビキチンープロテアソームによる分解が促進されることを明らかにした。8.以上のことより、Cdk5阻害剤が、低血糖を誘発しない全く新しいタイプの高血糖治療薬になる可能性が示唆された。
This study was conducted in the following ways: 1. Cdk5 activation factor p35 is strongly expressed in beta cells and is expressed in beta cells. 2. Cdk5 activity inhibitors affect and promote the secretion of β-cells and cells at low and high levels. 3. The inhibition of Cdk5 activity was promoted by Ca^<2 +> influx due to the potential-dependent Ca^<2 +> generation (L-VDCC). The binding protein of Syntaxin, Cdk5, etc. is blocked by acidification. 4. p35: When the wild type is secreted, the low level of the wild type is increased. When the wild type is increased, the high level of the wild type is increased. 6. p35: Compared with wild-type glucose secretion, glucose concentration in blood was intentionally lower. 7. Cdk5 activity, intracellular Ca^<2+> concentration, inhibition, intracellular Ca^<2+> increase, p35, and decomposition are promoted. 8. The above results indicate that Cdk5 inhibitors can induce hypoglycemia, and that there is a possibility of new treatment for hyperglycemia.

项目成果

期刊论文数量(23)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Regulation of N-Methyl-D-aspartate Receptors by Calpain in Cortical Neurons*
  • DOI:
    10.1074/jbc.m501603200
  • 发表时间:
    2005-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Hai‐yan Wu;E. Yuen;Yun-fei Lu;M. Matsushita;H. Matsui;Zhen Yan;K. Tomizawa
  • 通讯作者:
    Hai‐yan Wu;E. Yuen;Yun-fei Lu;M. Matsushita;H. Matsui;Zhen Yan;K. Tomizawa
p53 protein transduction therapy: Successful targeting and inhibition of the growth of the bladder cancer cells
  • DOI:
    10.1016/j.eururo.2005.08.019
  • 发表时间:
    2006-01-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    23.4
  • 作者:
    Inoue, M;Tomizawa, K;Matsui, H
  • 通讯作者:
    Matsui, H
The NH2-terminal of influenza virus hemagglutinin-2 subunit peptides enhance the anti-tumor potency of poly-arginine-mediated p53 protein transduction.
流感病毒血凝素 2 亚基肽的 NH2 末端增强聚精氨酸介导的 p53 蛋白转导的抗肿瘤效力。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Michiue H;Tomizawa K;Wei FY;Matsushita M;Lu YF;Ichikawa T;Tamiya T;Date I;Matsui H.
  • 通讯作者:
    Matsui H.
Truncation and activation of calcineurin A by calpain I in Alzheimer disease brain
  • DOI:
    10.1074/jbc.m507475200
  • 发表时间:
    2005-11-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Liu, F;Grundke-Iqbal, I;Gong, CX
  • 通讯作者:
    Gong, CX
タンパク質セラピー法
蛋白质疗法
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    松下正之;富澤一仁;松井秀樹
  • 通讯作者:
    松井秀樹
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    2002
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Epigenetic regulation of Cdk5 in cognition and emotion
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  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
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  • 批准号:
    RGPIN-2019-06270
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    2022
  • 资助金额:
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    2022
  • 资助金额:
    $ 4.16万
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Cdk5 钙动力学调节
  • 批准号:
    RGPIN-2019-06270
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 4.16万
  • 项目类别:
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  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 4.16万
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开发一种合成的细胞渗透性肽,用于抑制肌萎缩侧索硬化症中 CDK5-p25 的过度活跃
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  • 资助金额:
    $ 4.16万
  • 项目类别:
Cdk5 regulation of calcium dynamics
Cdk5 钙动力学调节
  • 批准号:
    RGPIN-2019-06270
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 4.16万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
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作者:{{ showInfoDetail.author }}

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