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mTORシグナルを介したがん抑制遺伝子TSCによる発がん機構の研究

mTOR信号介导的抑癌基因TSC致癌机制研究

基本信息

批准号：
17013059
负责人：
吉野健一
金额：
$ 2.43万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013059/
关键词：
mTOR ラパマイシン結節性硬化症 GAPドメイン Hamartin がん抑制遺伝子 TSC Tuberin

项目摘要

抗がん剤としての薬効が注目されている薬剤ラパマイシンの哺乳動物細胞内の標的タンパク質がmammalian Target of Rapamycin (mTOR)である。mTORはアミノ酸濃度などの細胞が活発に増殖できる環境条件を感知し、細胞成長を制御しているシステムを司る情報伝達系の中枢の分子と考えられている。一方、遺伝性腎がんラット(Eker Rat)の原因遺伝子であり、がん抑制遺伝子の機能を有する遺伝子Tsc2の産物が、mTORを中枢としたシグナル伝達系の制御に深く関与していることが知られている。この遺伝子はヒト結節性硬化症(Tuberous Sclerosis:TSC)の原因遺伝子と相同であり、その産物TSC2は、別のTSC原因遺伝子Tsc1の産物TSC1と複合体を形成し、低分子量GTP結合タンパク質の一種Rheb(Ras Homolog Enriched in Brain)の機能調節を介し、mTORの機能を制御している。本研究ではがん抑制遺伝子産物TSC1-TSC2複合体が関与する情報伝達機構を明らかにするために、この複合体と相互作用するタンパク質の探索を試みた。FLAGタグを付加したTSC1およびTSC2をHEK293細胞に発現させ、この複合体と特異的に共精製されるタンパク質を見出し、質量分析法を用いた解析を行ったところ、このタンパク質は約3万2千の分子量を有し、GTPase Activating Protein (GAP)ドメインを備えた機能未知タンパク質であると同定された。この分子は、FLAG-TSC2を単独で細胞内で発現させた際には共精製されないことなどから、直接のBinding PartnerはTSC1であることが示された。またその結合領域は少なくともTSC1コイルドコイル領域のC末端側881-996に限定されることを明らかにした。本研究によって、TSC1と相互作用するGAPドメインを有した分子としてTSC2とは異なる新規タンパク質が見出され、TSC複合体を介する新たな情報伝達経路の発見につながる知見が得られたものと考える。

Target of Rapamycin (mTOR)である. mTOR はアミノ acid concentration などの cells が live 発に proliferation できる environmental conditions を sense し, cells The growth control system is the central element of the intelligence department and the main component of the intelligence system. One side, Eker's kidney Rat) The cause of the disease and the function of the disease inhibited by the disease are the products of Tsc2 , mTORをcenterとしたシグナル伝达组のcontrolに深く关与していることが知られている. Tuberous sclerosis Sclerosis: TSC) is the cause of TSC, the product of TSC2, the cause of TSC is TSC1, the product of TSC1, and the formation of complex, low molecular weight GTP-binding substance, Rheb(Ras Homolog Enriched in Brain) function regulation function, mTOR function control function control function. This study explores the relationship between the inhibition of the TSC1-TSC2 complex, the genetic product of the gene, and the mechanism of intelligence expression. The structure of the complex and the interaction of the complex and the exploration of the quality. FLAG's TSC1 TSC2 HEK293 cells are now present, and the complex is specific and co-refined.ンパク性を见出し, mass analysis method いたanalytic を行ったところ, このタンパクquality はabout 32,000 molecular weight を有し, GTPase Activating Protein (GAP) The function is unknown and the quality is unknown.このmolecule は, FLAG-TSC2 を単でで発 appear させたには co-refined されないことなどから , direct の Binding PartnerはTSC1であることが Showされた.またその Combined domain は小なくともTSC1コイルドコイル domain のC terminal side 881-996にLimited されることを明らかにした. This study is based on the interaction between TSC1 and GAP, and the molecular structure of TSC2 is different.ク性が见出され、TSC complex する新たなInformation伝达経路の発见につながる知见が得られたものと考える.