免疫バランス制御を考慮した癌ワクチン・細胞治療の開発とその応用

考虑免疫平衡控制的癌症疫苗和细胞治疗的开发与应用

• 批准号: 17016004
• 负责人: 西村 孝司
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016004/
• 关键词: ヘルパーT細胞; 癌; Th1; 癌抗原; 樹状細胞; 遺伝子治療; T細胞レセプター; CpG

免疫バランス制御を考慮した癌ワクチン・細胞治療を開発するために本年度は以下の2点を柱として研究を遂行した。(1)タイプ1免疫の活性化を介した癌ワクチン療法の開発:タイプ1型の自然免疫と獲得免疫を活性化してより効果的に癌特異的CTLを誘導するための免疫療法をマウス実験系で確立して、その臨床応用を計ることを検討した。(1)癌特異的なタイプ1免疫を活性化するために、TLR9のリガンドであるCpGと仮想癌抗原(OVA)をリポソームに封入したナノ粒子癌ワクチンを用いて癌ワクチン療法を行った。その結果、担癌マウスに本ナノ粒子癌ワクチンを投与することによって、テトラマー陽性の癌特異的CTLが効果的に誘導され、約50%のマウスでは癌の完全退縮が観察された。また、CpGと癌抗原を用いた免疫療法においてはIFN-α/βが癌特異的CTL誘導において不可欠な因子であることも初めて明確にされた。(2)担癌マウスの腫瘍内に癌抗原を投与して、癌特異的Th1細胞を静脈内投与することによって、癌の所属リンパ節においてDC/Th1相互作用の活性化、それに引き続く癌特異的CTLが誘導され、癌の完全退縮が誘導された。本結果により、癌特異的Th1細胞は癌抗原との併用により強力な細胞アジュバントとして癌免疫療法に応用できる可能性が示唆された。(2)ヒト癌特異的Th1細胞加工法の開発:上記(1)の研究でTh1細胞の癌治療への応用性が示された。しかし、クラスI拘束性癌ペプチドに比し、クラスII拘束性ペプチドは多くは開発されておらず、試験管内での癌特異的Th1細胞誘導は困難である。そこで、クラスI拘束性の癌特異的CTLからT細胞レセプター(TCR)遺伝子を単離してウイルスベクターを用いて非特異的に活性化したTh細胞に導入した。その結果、癌と特異的に反応するクラスI拘束性遺伝子改変ヒト癌特異的Th1細胞の加工法の開発に成功した。

The following two pillars of research have been carried out this year to consider the development of cell therapy for cancer prevention (1)The development of immunotherapy for cancer: the activation of natural immunity and acquisition of immunity for cancer, the establishment of a system for immunotherapy for cancer, and the development of clinical applications (1)Cancer-specific protein 1 is activated by TLR9, and CpG is incorporated into the system. The results showed that approximately 50% of cancer patients had complete regression after induction of cancer specific CTL. IFN-α/β is a cancer-specific CTL inducer that can be used in immunotherapy with CpG and cancer antigens. (2)The activation of DC/Th1 interaction in tumor tissues and the induction of cancer specific CTL and complete regression of cancer cells were investigated. These results suggest that cancer specific Th1 cells may be useful in combination with cancer antigens and potent cell therapy. (2)Development of a cancer-specific Th1 cell processing method: the study of Th1 cells in (1) above shows the usefulness of Th1 cells in cancer therapy. It is difficult to induce cancer-specific Th1 cells in test tubes. TCR gene expression in T cells is regulated by non-specific CTL activation. As a result, the development of a cancer-specific Th1 cell processing method was successful.

项目成果

An essential role of APC/Th1 cell-cell interactions in draining lymph node during complete eradication of class II-negative tumor tissue by Th1 cell therapy.

在通过 Th1 细胞疗法完全根除 II 类阴性肿瘤组织期间，APC/Th1 细胞间相互作用在引流淋巴结中发挥重要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cancer Res. 66
• 作者: Chamoto;K.et al.
• 通讯作者: K.et al.

Immunosteroid as a regulator for Th1/Th2 balance: Its possible role in autoimmune diseases

• DOI: 10.1080/08916930500124122
• 发表时间: 2005-08-01
• 期刊: AUTOIMMUNITY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Matsuzaki, J;Tsuji, T;Nishimura, T
• 通讯作者: Nishimura, T

An indispensable role of type-1 IFNs for inducing CTL-mediated complete eradication of established tumor tissue by CpG-liposome co-encapsulated with model tumor antigen.

1 型干扰素对于通过与模型肿瘤抗原共封装的 CpG 脂质体诱导 CTL 介导的已建立肿瘤组织的完全根除发挥着不可或缺的作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Int Immunol. 18
• 作者: Wakita;D.et al.
• 通讯作者: D.et al.

Development of a functional cDNA array for evaluation of the Th1/Th2 balance.

开发用于评估 Th1/Th2 平衡的功能 cDNA 阵列。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Immunol Lett. 101
• 作者: Yamaguchi;A.et al.
• 通讯作者: A.et al.

1alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 downmodulates the functional differentiation of Th1 cytokine-conditioned bone marrow-derived dendritic cells beneficial for cytotoxic T lymphocyte generation.

1α, 25-二羟基维生素 D3 下调 Th1 细胞因子调节的骨髓源性树突状细胞的功能分化，有利于细胞毒性 T 淋巴细胞的生成。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Cancer Sci. 97
• 作者: Matsuzaki;J.et al.
• 通讯作者: J.et al.