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新規NK細胞レセプターと腫瘍リガンドの解明による抗腫瘍免疫療法の開発

通过阐明新型 NK 细胞受体和肿瘤配体开发抗肿瘤免疫疗法

基本信息

批准号：
17016046
负责人：
白鳥行大
金额：
$ 2.69万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016046/
关键词：
NK細胞受容体 PILR PILR-L CD200レセプター抗腫瘍免疫療法自然免疫

项目摘要

<目的>現在、癌免疫療法の有効な手段の一つとして癌ペプチド療法が注目されている。癌ペプチド療法ではMHC class Iに提示した癌ペプチド抗原を用いて、腫瘍特異的なCTLを誘導するが、それ故、欠点としてMHC class Iを発現する腫瘍細胞に効果が限定される。そこで、本研究では、我々が開発してきたいくつかの新たな遺伝子クローニングシステムを用いて、NK細胞による腫瘍細胞認識機構を解明し、新たな抗腫瘍免疫治療法の開発を目的とした。<成果>我々は活性化NK細胞レセプターを特異的にスクリーニングするFlag-trap法を用いて、新規活性化NK細胞レセプターであるPILRや活性化CD200レセプターをクローニングした。さらに、非常に高い親和性を示す12量体Igキメラ分子を活性化PILRで作製し、腫瘍細胞株を対象にリガンドのスクリーニングを試みた。その結果、T細胞リンパ腫であるEL-4のcDNAライブラリーより新規膜分子PILR-L1を同定し、活性化PILRを発現するNK細胞はPILR-L1を発現する腫瘍細胞に対し特異的な細胞傷害活性を示すことを明らかにした。さらに、活性化PILRの12量体Igキメラ分子では認識されるが、PILR-L1の発現が認められないB16メラノーマのcDNAライブラリーより新規膜分子であるPILR-L2をクローニングした。PILR-L2は正常細胞での発現が全く認められず、腫瘍細胞特異的なリガンドである可能性が高いと考えられた。またPILR-L2にはアミノ酸レベルで80%強の相同性を示すヒトホモログが存在し、実際にヒトPILRによって認識された。一方、抑制化PILRのみに認識される新たなヒトPILRリガンドも同定し、腫瘍細胞の免疫逃避機構に関与していると考えられた。従って、活性化PILRは腫瘍細胞を認識する強力な活性化レセプターである一方、抑制化PILRは腫瘍細胞の免疫逃避機構に利用されている可能性が明らかになった。さらに、カポジ肉腫の原因ウイルスであるKSHVのCD200様分子が、ヒト好塩基球が発現している抑制化CD200レセプターを介して好塩基球の機能を特異的に阻害していることを明らかにした。

<Objective> At present, cancer immunotherapy has a new approach to cancer immunotherapy. MHC class I signaling for cancer therapy, tumor-specific CTL induction, and lack of MHC class I signaling for tumor cell effects This study aims to develop a new approach to anti-tumor immunotherapy by using NK cells to understand tumor cell recognition mechanisms. <Results> We use Flag-trap method to activate NK cells and activate CD200 cells. In addition, very high affinity was shown for 12-mer Ig molecules, which were activated by PILR, and tumor cell lines. As a result, T cell proliferation and EL-4 cDNA translation, the expression of a new membrane molecule, PILR-L1, and activation of PILR in NK cells, PILR-L1, were shown to be specific to cell injury activity in tumor cells. The 12-mer Ig molecule of activated PILR was recognized by the reporter and the PILR-L1 gene was discovered by the reporter. PILR-L2 has a high probability of developing in normal cells and tumor cells. PILR-L2 has 80% strong identity with PILR, indicating that PILR exists and is recognized. A study on the relationship between PILR and immune evasion mechanism The possibility of activating PILR in tumor cells is clear. The reason for the swelling is that KSHV CD200 molecules are present in the medium and the function of KSHV CD200 molecules is inhibited in the medium.