DISC1結合蛋白を標的とした統合失調症の病態研究

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統合失調症の疾患感受性候補遺伝子として着目されるDISC1に結合するタンパクのうち、14-3-3ε遺伝子と統合失調症との関連解析を行い、さらに機能的検討を加えた。方法は、本遺伝子上のSNPsについて、正常対照者を用いてlinkage disequilibrium(LD) evaluationを行い、tagging SNPsを選出した。このSNPsに関して、288人の日本人統合失調症と288人の正常対照者で関連を検討した(first-set analysis)。また、機能に関与する可能性のある5'flanking領域のSNPについて、サンプル数を増やし、検討を行った(second-set analysis:統合失調症1042人、正常対照者1147人)。また、このSNPの機能的意義を検討するべく、Dual luciferase assay、正常対照者の末梢血から抽出したRNA、proteinについて、real-time RT PCR、Western blottingを行った。First-set analysisの結果、2個のSNPsで有意な関連が得られた。そのうち、プロモーター領域に存在するSNPは、second-set analysisでも統合失調症は有意に関連していた。Dual luciferase assayでは、promoter vectorを用いた場合、mutantを持つinsertは有意に発現が増加していた。しかし、promoterを欠くbasic vectorを用いた場合は、有意な傾向が見られたのみであった。In vivoでのmRNA発現量、protein発現量をgenotype毎に検討したところ、hetero、mutant genotypeを持つ個人はwild typeを持つ個人より発現が増加していた。