アストロサイトに作用点を持つ新しい向精神薬の開発

开发一种对星形胶质细胞有作用位点的新型精神药物

• 批准号: 13877152
• 负责人: 尾崎 紀夫
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Fujita Health University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877152/
• 关键词: serotonin receptor; serotonin; signal transduction; antipsychotic drug; anxiolytic drug; antidepressant; LSD; 5-HT; 受容体; 薬物反応性; アストロサイト

(1)セロトニン(5-HT)5A受容体に親和性を持つ、内因性物質同定のため、従来の報告の10倍以上に、5-HT5A受容体を高密度で発現させたC6グリオーマ細胞株を作成し、125I-LSDを用いて、5-HT5A受容体に対する代表的5-HT系アゴニストおよび5-HT系向精神薬の親和性を検討した。!代表的な5-HT系アゴニストの親和性:5-HT5A受容体はLSDへの親和性は非常に高い(nMオーダー)が、5-HTへの親和性(Ki値)が約1μMと他の5-HT受容体サブタイプの5-HT親和性が1-10nMであるのと比較してかなり低かった。その他の5-HT系アゴニストにおいては、5-CTのKi値が100nMオーダーであった以外はほとんど親和性がなかった。すでに文献で報告されている各種5-HT受容体サブタイプに親和性を持つ内因性ペプチドも5-HT5A受容体への親和性を有していなかった。すなわち、5-HT5A受容体には他の内因性の伝達物質が存在する可能性を支持する結果であった。"種々の5-HT作動薬の5-HT5A受容体への親和性を測定した。その結果、5-HT5A受容体は5-HT系抗不安薬(AP521)に高い親和性、不定型抗精神病薬(zotepin)および4環系抗うつ薬(mianserin)に対して比較的高い親和性を示した。(論文投稿中)(2)5-HT5A受容体を発現させたC6グリオーマ細胞株における5-HT-5A受容体を介した情報伝達系を検討した(Noda et al., J. Neurochem. 2003 ; 84 : 222-232)。その結果、Carsonら(Glia 1996 ; 17 : 317-326)5-HT5A受容体はアストロサイトに選択的に発現していると報告しているが、むしろ、脳の神経細胞に特異的に存在している可能性が示唆された。以上、5-HT5A受容体に選択的に作用する薬物は、脳にのみに作用する向精神薬となる可能性がある。現在、5-HT5A受容体に親和性を持つ内因性物質同定を行っている。

(1) セ ロ ト ニ ン (5 - HT) 5 a by let body に affinity を hold つ, endogenous substances with fixed の た め, 従 の の report more than 10 times に, 5 - HT5A let body を high-density で 発 now さ せ た C6 グ リ オ ー マ cell lines を made し, 125 I - the LSD を い て, 5 - HT5A let body に す seaborne 5 - HT series ア る representatives Youdaoplaceholder0 5-HT seeks <s:1> た from psychotropic drug affinity を検. ! Representative な 5 - HT ア ゴ ニ ス ト の affinity: 5 - HT5A by let body は LSD へ の affinity は に い very high (nM オ ー ダ ー) が, 5 - HT へ の affinity (Ki nt) が about 1 mu M と he の 5 - HT by let body サ ブ タ イ プ の 5 - HT affinity が 1-10 nM で あ る の と compare し て か な り low か っ た. そ の he の 5 - HT series ア ゴ ニ ス ト に お い て は, 5 - CT の Ki numerical が 100 nm オ ー ダ ー で あ っ た outside は ほ と ん ど affinity が な か っ た. で す で に literature reports さ れ て い る various 5 - HT by let body サ ブ タ イ プ に affinity を hold つ endogenous ペ プ チ ド も 5 - HT5A by let body へ の affinity を have し て い な か っ た. Youdaoplaceholder0, 5-HT5A acceptors に であった other <s:1> endogenous <s:1> 伝 da substances が existence する possibility を support する results であった. Determination of へ <s:1> <s:1> affinity of <s:1> 5-HT acting drug <s:1> 5-HT5A acceptor を た. The そ <s:1> results showed that the 5-HT5A acceptor <s:1> 5-HT antipsychotic drug (AP521)に had high <s:1> affinity, the amorphous antipsychotic drug (zotepin)および 4-ring antipsychotic う generic drug (mianserin)に had high <s:1> affinity compared with て て, indicating た. Contribute (paper) (2) 5 - HT5A by let body を 発 now さ せ た C6 グ リ オ ー マ cell lines に お け る 5 - HT - 5 a を interface by let body し た intelligence 伝 da system を beg し 検 た (Noda, et al., j. Neurochem. 2003; 84:222-232). そ の results, Carson ら (Glia. 1996; 17:317-326) 5 - HT5A by let body は ア ス ト ロ サ イ ト に sentaku of に 発 now し て い る と report し て い る が, む し ろ, 脳 の god に specific に 経 cells exist し て い が る possibility in stopping さ れ た. Above, 5 - HT5A let body に sentaku に role す る 薬 は, 脳 に の み に role す る to spirit 薬 と な る possibility が あ る. Now, the に affinity of the 5-HT5A acceptor is を, and the <s:1> endogenous substance is determined to be を, って, and る.

项目成果

尾崎紀夫: "精神疾患の分子遺伝学的研究:ヒトゲノム計画完遂を目前にひかえて"精神神経学雑誌. 103. 532-537 (2001)

Norio Ozaki：“精神障碍的分子遗传学研究：即将完成人类基因组计划”《精神病学和神经病学杂志》103. 532-537 (2001)。

Iwase T, Ozaki N, et al.: "Mutation screening of the human Clock gene in circadian rhythm sleep disorders"Psychiatry Res. 109(2). 121-128 (2002)

Iwase T、Ozaki N 等人：“昼夜节律睡眠障碍中人类时钟基因的突变筛选”精神病学研究。

Okada, M, Ozaki, N et al.: "Pepstatin A Induces Microglial Extracellular Acidification Distinct from Aspartic Protease Inhibition"GLIA. (In press).

Okada, M, Ozaki, N 等人：“胃酶抑素 A 诱导小胶质细胞外酸化，与天冬氨酸蛋白酶抑制不同”GLIA。

Suzuki, T, Ozaki, N et al.: "Association of Novel Genetic Variants in the Serotonin 5-HT4 Receptor Gene (HTR4) with Japanese Schizophrenia"Am J Med Genet. (In press).

Suzuki, T, Ozaki, N 等人：“血清素 5-HT4 受体基因 (HTR4) 中的新型遗传变异与日本精神分裂症的关联”Am J Med Genet。

Yamanouchi, Y, Ozaki, N et al.: "Effects of DRD2, 5-HT2A, and COMT Genes on Risperidone Treatment Response"The Pharmacogenomics Journal. (In press).

Yamanouchi, Y, Ozaki, N 等人：“DRD2、5-HT2A 和 COMT 基因对利培酮治疗反应的影响”药物基因组学杂志。