神経幹細胞の未分化性維持における転写制御シグナル群の関与の解析

转录控制信号参与维持神经干细胞未分化状态的分析

• 批准号: 17045025
• 负责人: 田賀 哲也
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17045025/
• 关键词: 神経幹細胞; 細胞分化; 転写制御; シグナル伝達; アストロサイト; LIF; BMP2; SOCS3; 自己複製; Wnt; β-catenin

神経幹細胞の未分化性維持は、分化誘導性の転写制御シグナルと、それにブレーキをかけるシグナルとの相互作用で制御されると考えられるため、神経幹細胞内のシグナルネットワークを捉えるアプローチが必要である。本研究ではDNAマイクロアレイ解析で、アストロサイト分化誘導性サイトカインLIFの標的遺伝子としてSOCS3を同定した。SOCSファミリー分子はサイトカインによって誘導された後に自身のシグナル伝達経路を遮断する抑制性フィードバック因子であるが、神経幹細胞分化におけるSOCS3の役割は不明であった。強制発現によりSOCS3はLIFによるアストロサイトの分化を完全に抑制した。興味深いことにSOCS3欠損神経幹細胞において、LIF経路とは独立のBMP経路に位置する転写因子Smad1がLIF刺激によってリン酸化されることを見出した。BMP阻害分子NogginによってこのSmad1の活性化が阻害されたこと、BMP2遺伝子のプロモーター領域にSTAT3の応答配列として機能し得る配列が見つかったことから、LIF刺激で活性化されたSTAT3によってBMP2遺伝子の転写活性化が引き起こされ、産生されたBMP2が自己分泌によってSmad1をリン酸化していることが明らかになった。つまりJAK-STAT経路の抑制性フィードバック因子SOCS3は単にJAK-STAT経路を負に制御するだけでなく、BMPリガンドの産生を抑制することで間接的にSmad経路の活性化も制御することが示唆された。以上の結果は、神経幹細胞の分化誘導と未分化性維持が複数のシグナルネットワーク機構によって制御されていることを示唆する。さらにJAK-STAT経路がサイトカインの分泌を介してSmad経路を制御し得るという発見はこれまでのサイトカインネットワークによる幹細胞制御機構に新たな一局面を与え得るものである。

God 経 の undifferentiated stem cells maintain は, differentiation induced の planning write suppression シ グ ナ ル と, そ れ に ブ レ ー キ を か け る シ グ ナ ル と の interaction で suppression さ れ る と exam え ら れ る た め, god 経 stem cells within の シ グ ナ ル ネ ッ ト ワ ー ク を catch え る ア プ ロ ー チ が necessary で あ る. This study で は DNA マ イ ク ロ ア レ イ analytical で, ア ス ト ロ サ イ ト differentiation induced サ イ ト カ イ ン LIF の mark heritage 伝 son と し て SOCS3 を with fixed し た. SOCS フ ァ ミ リ ー molecular は サ イ ト カ イ ン に よ っ て induced さ れ た に itself after の シ グ ナ ル 伝 da 経 road を interrupt す る inhibitory フ ィ ー ド バ ッ ク factor で あ る が, god 経 stem cells に お け る SOCS3 の service cut は unknown で あ っ た. Forced occurrence of によ SOCS3 <s:1> LIFによるアストロサ ト ト <s:1> differentiation を complete に inhibition た た. God takes deep い こ と に SOCS3 owe loss 経 stem cells に お い て, LIF 経 road と は に position independent の BMP 経 road す る planning write factor Smad1 が LIF stimulus に よ っ て リ ン acidification さ れ る こ と を see out し た. BMP resistance against molecular Noggin に よ っ て こ の Smad1 の activeness が resistance against さ れ た こ と, BMP2 but 伝 の プ ロ モ ー タ ー field に STAT3 の 応 a match column と し し て function to る go see が つ か っ た こ と か ら, LIF stimulation で activeness さ れ た STAT3 に よ っ て BMP2 heritage 伝 son の が planning write activity Since lead き こ さ れ, produce さ れ た BMP2 が themselves に よ っ て Smad1 を リ ン acidification し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. つ ま り JAK - STAT 経 road の inhibitory フ ィ ー ド バ ッ ク factor SOCS3 は 単 に JAK - STAT 経 road を negative に suppression す る だ け で な く, BMP リ ガ ン ド の を an adverse す る こ と で indirect に Smad 経 road の activeness も suppression す る こ と が in stopping さ れ た. の above results は, god の 経 stem cells differentiation inducing と undifferentiated sex maintain が plural の シ グ ナ ル ネ ッ ト ワ ー ク institutions に よ っ て suppression さ れ て い る こ と を in stopping す る. さ ら に JAK - STAT 経 road が サ イ ト カ イ ン の secretion を interface し て Smad 経 road を suppression し have る と い う 発 see は こ れ ま で の サ イ ト カ イ ン ネ ッ ト ワ ー ク に よ る stem cell system royal institution に new た を な a situation with え る も の で あ る.

项目成果

Inhibitory effects of homeodomain-interacting protein kinase 2 on the aorta-gonad-mesonephros hematopoiesis

• DOI: 10.1016/j.yexcr.2006.09.022
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
• 影响因子: 3.7
• 作者: Ohtsu, Naoki;Nobuhisa, Ikuo;Taga, Tetsuya
• 通讯作者: Taga, Tetsuya

Glycosphingolipid synthesis inhibitor represses cytokine-induced activation of the Ras-MAPK pathway in embryonic neural precursor cells.

鞘糖脂合成抑制剂可抑制胚胎神经前体细胞中细胞因子诱导的 Ras-MAPK 通路激活。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Biochemistry 138
• 作者: M.Yanagisawa;et al.
• 通讯作者: et al.

ここまで進んだ幹細胞研究と再生医療2006

2006年迄今为止干细胞研究和再生医学取得了进展

• 发表时间: 2006
• 作者: 田賀哲也;中畑龍俊 共編
• 通讯作者: 中畑龍俊 共編

中枢神経発生とBMP

中枢神经系统发育和 BMP

• 发表时间: 2006
• 期刊: クリニカルカルシウム 16・5
• 作者: Takizawa.H;et al.;田賀 哲也
• 通讯作者: 田賀 哲也

Activation of canonical Wnt pathway promotes proliferation of retinal stem cells derived from adult mouse ciliary margin

• DOI: 10.1634/stemcells.2005-0124
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: STEM CELLS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Inoue, T;Kagawa, T;Taga, T
• 通讯作者: Taga, T