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発がん促進、防御の二面性を示すNotchシグナル伝達系の調節因子群の機能

Notch信号系统中促进和预防癌变的调节因子的功能

基本信息

批准号：
18012011
负责人：
北川元生
金额：
$ 6.98万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Notchシグナルは、種々の細胞運命決定において重要な役割を果たしていることが示されている。また近年、このシグナルには発がん促進と抑制という二面性があることが示されてきている。造血系においてNotchシグナルは、二次造血の発生、T細胞への運命決定、胸腺CD4 CD8 double negative(DN) T細胞からdouble positive T細胞への分化、脾臓marginal zone B(MZB)細胞の発生に必須であることが示されている。また、このシグナルの異常な活性化がヒトT cell acute lymphoblastic leukemiaの原因となっていることが示されている。以前我々はヒトMastermind(Mam)のファミリー(Mam-1、-2、-3)を見出し、MamがNotch細胞内ドメイン、DNA結合タンパク質RBP-Jと複合体を形成して標的プロモーターに結合し、転写を活性化するという機能を見いだした。今回Mam-1遺伝子欠失マウスを作製し、その表現型を解析した。初代培養胎仔線維芽細胞において、Notchシグナル活性化による標的プロモーター活性化を検討したところ、Mam-1欠失細胞では野生型に比べ低下していた。このことからMamはNotchシグナルの強度を維持するために必要であると考えられた。Mam-1欠失マウスは発育遅延を示し、生後3週以内にすべて死亡した。胸線は低形成であり、DN T細胞の割合が増加していた。胎仔肝、および生後の骨髄中の造血幹・前駆細胞のコロニー形成能、移植後の骨髄再構築能には異常は見られなかったが、移植マウスの胸腺においてMam-1欠失細胞のDN T細胞の割合の増加が再現しており、さらに脾臓ではMam-1欠失細胞由来のMZB細胞分化が大きく抑制されていた。以上よりMam-1はマウス生体の造血系においてNotchシグナル伝達を部分的に担っていると考えられた。

The important operation of the Notch system is determined by the life of the system. The results show that the operation is very important. In recent years, there has been an increase in the suppression of double-sided diseases in recent years. The hematopoietic Notch cycle, secondary hematopoiesis, T cell cycle determination, thymus CD4 CD8 double negative (DN) T cell double positive T cell differentiation, spleen marginal zone B (MZB) cell cycle must be confirmed. Please tell me that the cause of the T cell acute lymphoblastic leukemia is often activated and that it will be displayed. In the past, we have received information from Mam-1,-2,-3, Mam-1, Mam, Notch, Notch, and DNA, which have been combined with RBP-J to form a complex, which can be used to activate the device. This time, the Mam-1 has a lack of information about how to make a mistake, and how to make an analysis of the situation. In the first generation of fetal line maintenance, the cells of Notch were activated, and the wild type of Mam-1 was lower than that of wild type. In order to maintain the strength of the Mam Notch, it is necessary to test the situation. Mam-1 shows signs of delayed childbearing and death within 3 years after birth. The chest line is low and the DN T cells are cut and added. Fetal liver, fetal liver, postnatal bone marrow, hematopoietic prehematopoietic cells, hematopoietic progenitor cells, bone marrow cells after transplantation, thymus gland, Mam-1 deficiency cells, DN T cells, splenosis cells, spleen cells, Mam-1 deficiency cells, MZB cell differentiation, inhibition cell differentiation. The above part of "Mam-1", "living body", "hematopoietic system", "Notch", "hematopoiesis", "Tan", "he", "he said".