骨髄性白血病発症モデルマウスを用いた免疫監視機構の総合的研究

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SPA-1遺伝子破壊(SPA-1-/-)マウスは、長い潜伏期を経て慢性骨髄性白血病をはじめとする多彩な骨髄性疾患を発症する。この白血病発症にRap1が関与することは明らかになっているが、なぜ発症までに長い期間を要するかということについては不明であった。我々はこの長い潜伏期はSPA-1の欠損により起こるRap1GTP蓄積にかかる時間が関係することを証明するために、Rap1GEFである常時活性化型C3G (C3G-F)を正常B6およびSPA-1-/-マウス由来未分化造血細胞(HSC)に導入し、それをレシピエントマウスに移入にその影響について解析を行った。その結果、C3G-Fを導入したB6由来HSCを移植したマウスにおいて移植3ケ月後にCD4/CD8両陽性(DP) TCRlowという異常な表現系を持つ胸腺細胞の増加が認められた。C3G-Fを導入したSPA-1-/-マウス由来HSCを移植した場合、このDP胸腺細胞の増殖はもっと顕著であり、移植したマウス全個体が急性Tリンパ芽球性白血病(T-ALL)により死亡した。C3G-F導入発現により増加が見られたSPA-1-/-マウス由来DP胸腺細胞では、NotchおよびNotch細胞内ドメインの発現増強が見られるとともに、その増殖がγ-secretase阻害薬により完全に阻害された。さらにRag2-/-マウスと掛け合わせたSPA-1-/-マウス由来HSCにC3G-Fを導入し移植を行った場合もDP胸腺細胞の増殖およびがん化が観察された。この結果から、Rap1の常時活性化によるDP胸腺細胞の増殖とがん化は、プレT細胞抗原レセプターのシグナルを必要としないことが示された。以上の結果から、Rap1の常時活性化は、Notchの活性化とそれに続くNotch遺伝子変異の誘導によりT-ALLの発症をもたらしうることが強く示唆された。