骨髄性白血病発症モデルマウスを用いた免疫監視機構の総合的研究

粒细胞白血病模型小鼠免疫监测的综合研究

• 批准号: 18012028
• 负责人: 服部 雅一
• 金额: $ 7.3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012028/
• 关键词: 癌; 免疫学; 白血病; 免疫監視; Rap1; SPA-1; CML; 白血病幹細胞; BCR-Abl

SPA-1遺伝子破壊(SPA-1-/-)マウスは、長い潜伏期を経て慢性骨髄性白血病をはじめとする多彩な骨髄性疾患を発症する。この白血病発症にRap1が関与することは明らかになっているが、なぜ発症までに長い期間を要するかということについては不明であった。我々はこの長い潜伏期はSPA-1の欠損により起こるRap1GTP蓄積にかかる時間が関係することを証明するために、Rap1GEFである常時活性化型C3G (C3G-F)を正常B6およびSPA-1-/-マウス由来未分化造血細胞(HSC)に導入し、それをレシピエントマウスに移入にその影響について解析を行った。その結果、C3G-Fを導入したB6由来HSCを移植したマウスにおいて移植3ケ月後にCD4/CD8両陽性(DP) TCRlowという異常な表現系を持つ胸腺細胞の増加が認められた。C3G-Fを導入したSPA-1-/-マウス由来HSCを移植した場合、このDP胸腺細胞の増殖はもっと顕著であり、移植したマウス全個体が急性Tリンパ芽球性白血病(T-ALL)により死亡した。C3G-F導入発現により増加が見られたSPA-1-/-マウス由来DP胸腺細胞では、NotchおよびNotch細胞内ドメインの発現増強が見られるとともに、その増殖がγ-secretase阻害薬により完全に阻害された。さらにRag2-/-マウスと掛け合わせたSPA-1-/-マウス由来HSCにC3G-Fを導入し移植を行った場合もDP胸腺細胞の増殖およびがん化が観察された。この結果から、Rap1の常時活性化によるDP胸腺細胞の増殖とがん化は、プレT細胞抗原レセプターのシグナルを必要としないことが示された。以上の結果から、Rap1の常時活性化は、Notchの活性化とそれに続くNotch遺伝子変異の誘導によりT-ALLの発症をもたらしうることが強く示唆された。

经过漫长的孵育期，SPA-1基因破坏（SPA-1 - / - ）小鼠会出现多种髓样疾病，包括慢性髓样白血病。据透露，Rap1参与了这种白血病的发作，但尚不清楚为什么要花很长时间才能发展。为了证明这一长延迟与Spa-1缺乏症引起的RAP1GTP积累所花费的时间有关，我们引入了RAP1GEF，始终激活的C3G（C3G-F），中，将B6和SPA-1 - / - 小鼠（spa-1 - / - 小鼠）进入未分化的造血细胞（HSCS）中，并分析了对受体小鼠的影响。结果，在用C3G-F移植的B6衍生的HSC移植的小鼠中观察到具有异常表型系统的胸腺细胞的增加，称为CD4/CD8阳性（DP）TCRLOW。当将来自SPA-1 - / - 小鼠的HSC与C3G-F转导的SPA-1 - / - 小鼠植入时，这些DP胸腺细胞的增殖更为明显，所有植入的小鼠死于急性T-溶血性白血病（T-all）。在Spa-1 - / - 小鼠中，衍生的DP胸腺细胞通过C3G-F转导表达增加，观察到Notch和Notch细胞内结构域的表达增强，并被γ-分泌酶抑制剂完全抑制。此外，当将C3G-F引入源自Spa-1 - / - 小鼠的HSC中时，观察到DP胸腺细胞的增殖和癌症发展，乘以RAG2 - / - 小鼠并移植。结果表明，通过不断激活RAP1，DP胸腺细胞的增殖和癌症不需要信号-T细胞抗原受体的信号传导。以上结果强烈表明，RAP1的恒定激活可以通过Notch的激活和随后的Notch基因突变导致T-ALL的发展。

项目成果

BCR/ABL and IL-3 activate Rapl to stimulate the B-Raf/MEK/Erk and Akt signaling pathways and to regulate proliferation, apoptosis, and adhesion.

BCR/ABL 和 IL-3 激活 Rapl 来刺激 B-Raf/MEK/Erk 和 Akt 信号通路并调节增殖、凋亡和粘附。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Oncogene 25
• 作者: 丹波 光一;稲波 修;Takanori Kitamura(他11名);Takanori Kitamura;Kohei Kometani;Takanori Kitamura;Kohei Kometani(他7名);Daisuke Ishida(他9名);Aishun Jin(他8名)
• 通讯作者: Aishun Jin(他8名)

SMAD4-deficient intestinal tumors recruit CCR1+-myeloid cells that help invasion.

SMAD4 缺陷的肠道肿瘤会招募有助于侵袭的 CCR1 骨髓细胞。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Nat. Genet. 39
• 作者: Kitamura;T;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Role of SPA-1 in the leukemic phenotypes of BCR-ABL-expressing hematopoietic progenitors in the mouse CML model.

SPA-1 在小鼠 CML 模型中表达 BCR-ABL 的造血祖细胞的白血病表型中的作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Research 66
• 作者: 丹波 光一;稲波 修;Takanori Kitamura(他11名);Takanori Kitamura;Kohei Kometani
• 通讯作者: Kohei Kometani

Rapl signal controls B cell receptor repertoire and generation of self-reactive Bla cells.

Rapl 信号控制 B 细胞受体库和自身反应性 Bla 细胞的生成。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Immunity 24(4)
• 作者: Ishida;D.
• 通讯作者: D.

Development of Notch-dependent T-cell lymphoblastic leukemia by constitutive activation of Rap1.

通过 Rap1 的组成型激活形成 Notch 依赖性 T 细胞淋巴细胞白血病。

• 发表时间: 2007
• 作者: Wang.;S-F;et. al.
• 通讯作者: et. al.