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がん・病原微生物によるT細胞機能抑制の分子メカニズム解明とその制御

阐明癌症和病原微生物抑制T细胞功能的分子机制及其控制

基本信息

批准号：
20380160
负责人：
服部雅一
金额：
$ 12.23万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20380160/
关键词：
白血病アナジー PD-1 C/EBPα SATB1 老化 C EBPα

项目摘要

白血病の発症に伴いマウスの末梢において抗原不応答性に陥ったPD-1^+メモリー型ヘルパーT細胞(PD-1^+MP T細胞) が蓄積することから,他の癌においても同様の現象が見られるかどうかについて,マウス大腸癌細胞株Colon26を用いた移植癌モデルとメチルコラントレン (MCA) を用いた化学発がんモデルを用いて検討を行った。その結果,いずれのモデルにおいても癌組織中へのPD-1^+MP T細胞の蓄積が観察され,癌に普遍的な現象であることが強く示唆された。蓄積したPD-1^+MP T細胞は白血病で見られた細胞同様,抗原刺激に対し無反応であったが,前者とは異なりIL-2添加によりその反応性の回復が見られた。DNAマイクロアレイ解析を行ったところ,オステオポンチン (OPN) の発現上昇やゲノムオーガナイザーであるSATB1の発現低下が観察されたが,白血病のケースで観察されたC/EBPα転写因子の発現上昇は観察されなかった。このことはPD-1^+MP T細胞の抗原府応答性の原因としてSATB1の発現低下あるいはOPNの産生が関与していることを示唆している。PD-1^+MP T細胞は抗原レセプターを介したシグナルに対し増殖を示さなかったが,NK細胞の増殖刺激因子として知られるIL-15に対し反応し,増殖することが明らかとなった。免疫系におけるSATB1の機能を直接検討するために,末梢ヘルパーT細胞において強制的に発現するトランスジェニックマウス (E4POK-SATB1Tgマウス) の作製を試みたが,得られたF1マウスには遺伝子が発現しておらず,現在,再び受精卵へのインジェクションを開始した。

The development of leukemia is accompanied by the accumulation of antigen-resistant terminal cells (PD-1 ^+MP T cells) in the peripheral blood of human colorectal cancer cells (Colon26). As a result, the accumulation of PD-1 ^+MP T cells in cancer tissues has been observed, and this phenomenon is common in cancer. The accumulation of PD-1 ^+MP T cells in leukemia is similar to that seen in leukemia cells, and antigen-stimulated T cells do not respond to antigen-stimulated T cells, whereas antigen-stimulated T cells respond to IL-2 addition. The expression of C/EBP alpha gene was detected in leukemia. The reason why PD-1 ^+MP T cells are antigenically responsive is that SATB1 expression is low, and OPN production is related to this phenomenon. PD-1 ^+MP T cell antigen response to IL-15 in response to proliferation,NK cell proliferation stimulating factor response to IL-15 in response to proliferation. The function of SATB1 in the immune system was directly investigated. The mechanism of stress development in peripheral T cells (E4POK-SATB1Tg) was tested. F1 gene development was obtained. Now, the zygote development was started.