SPA-1遺伝子破壊マウスを用いた慢性骨髄性白血病発症に関わる免疫監視機構の研究

利用SPA-1基因破坏小鼠研究慢性粒细胞白血病发生过程中涉及的免疫监视机制

• 批准号: 15023229
• 负责人: 服部 雅一
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15023229/
• 关键词: Rap1; SPA-1遺伝子破壊マウス; 慢性骨髄性白血病; T細胞機能不全; CD44陽性メモリーT細胞; Ras-ERKシグナル経路

Rasファミリー低分子G蛋白Rap1は、もともと癌原変異を持つRasにより形質転換した線維芽細胞の形態を正常化する遺伝子として単離されたが、その生体内における本来の機能については長い間不明であった。そこでこの点を明らかにするために、リンパ・造血系組織に特異的に発現するRap1GAPであるSPA-1の遺伝子破壊(SPA-1-/-)マウスを作製・解析を行った。SPA-1-/-マウスは、正常に生まれ発育するが、生後6ヶ月以降からT細胞機能不全に基づく免疫不全状態に陥り、その後生後1年〜1年半でほぼ全例のマウスが慢性骨髄性白血病をはじめとする多彩な白血病を発症した。SPA-1-/-マウスでは、CD44陽性メモリーT細胞が著しく増加しており、これらの細胞中にはRap1GTPが蓄積していた。この蓄積したRap1GTPによりTCR下流のRas-ERKシグナル経路が抑制されており、これが免疫不全状態の原因と考えられた。さらに臨床的白血病を発症する以前のSPA-1-/-マウスの解析から、これらのマウスの骨髄中に、SCIDマウスにおいて白血病原性をもつ未分化造血細胞が増加すること、およびこれらの細胞中にもRap1GTPが蓄積していることが明らかとなった。未分化造血細胞にレトロウイルスベクターにより活性型Rap1を発現させるとその増殖が促進されることから、Rap1GTP蓄積は免疫系においてはT細胞の機能不全を誘発するが、造血系においては逆に未分化細胞の増殖促進に働き、白血病の原因となっていることが考えられた。また、これらのことが連続的に起こることが、SPA-1-/-マウスのおける臨床的白血病発症に必要であることが強く示唆された。

Ras low molecular weight G protein Rap1 is not specific to the oncogene, but it is not specific to the original function in vivo. The expression of SPA-1 gene in hematopoietic tissue was determined by SPA-1-/-analysis. SPA-1-/- SPA-1-/-T cells are increasing and Rap-1 GTP is accumulating in T cells. The accumulation of Rap 1 GTP and the inhibition of Ras-ERK pathway in the TCR downstream are the causes of immune deficiency. In clinical leukemias, SPA-1-/-GTP accumulation in leukemic cells increases and increases in SCID cells. Undifferentiated hematopoietic cells are involved in the development of active Rap1 and the promotion of proliferation. Rap1 GTP accumulates in the immune system and induces T cell dysfunction. Hematopoietic cells are involved in the promotion of proliferation of undifferentiated cells and the causes of leukemia. SPA-1-/-

项目成果

Hattori, M., Minato, N.: "Rap1 GTPase : functions, regulation, and malignancy"J.Biochem.. 134. 479-484 (2003)

Hattori, M., Minato, N.：“Rap1 GTPase：功能、调节和恶性”J.Biochem.. 134. 479-484 (2003)

Ishida, D., et al.: "Antigen-driven T cell anergy and defective memory T cell response via deregulated Rap1 activation in SPA-1-deficient mice"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 10919-10924 (2003)

Ishida, D. 等人：“SPA-1 缺陷小鼠中通过解除调节 Rap1 激活而导致抗原驱动的 T 细胞无反应性和有缺陷的记忆 T 细胞反应”Proc.Natl.Acad.Sci.USA。

Su, L., et al.: "AF-6 controls integrin-mediated cell adhesion by regulating Rap1 activation through the specific recruitment of Rap1GTP and SPA-1"J.Biol.Chem.. 278. 15232-15238 (2003)

Su, L., 等人：“AF-6 通过 Rap1GTP 和 SPA-1 的特异性募集调节 Rap1 激活来控制整合素介导的细胞粘附”J.Biol.Chem.. 278. 15232-15238 (2003)

Kakugawa, K., et al.: "Activation of CEA-CAM-1-mediated cell adhesion via CD98 : involvement of PKC"FEBS Letter. 552. 184-188 (2003)

Kakukawa, K. 等人：“通过 CD98 激活 CEA-CAM-1 介导的细胞粘附：PKC 的参与”FEBS Letter。

Harazaki, M., et al.: "Specific recruitment of SPA-1 to the immunological synapse : involvement of actin-bundling protein actinin."Immunology Letter. (In press). (2004)

Harazaki, M., 等人：“SPA-1 向免疫突触的特异性募集：肌动蛋白捆绑蛋白肌动蛋白的参与。”免疫学快报。