Raplシグナル遺伝子改変動物を用いた白血病発症に関わる免疫監視機構の総合的研究

利用 Rapl 信号基因修饰动物全面研究白血病发展中涉及的免疫监视机制

基本信息

批准号：
17013052
负责人：
服部雅一
金额：
$ 4.03万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013052/
关键词：
骨髄性白血病免疫監視機構インターフェロン Rap1 SPA-1 自己免疫疾患 B1a細胞 OCaB

项目摘要

生後1年〜1年半以内に進行性の免疫不全と続発性の骨髄性白血病を発症するSPA-1遺伝子破壊マウス(SPA-1-/-マウス)を用いて白血病発症における免疫監視機構の関与を明らかにするため、獲得免疫および自然免疫系について解析を行った。獲得免疫系の関与については、RAG2遺伝子破壊マウスとの掛け合わせを行っており、現在進行中である。一方、自然免疫系に関してはSPA-1-/-マウス由来細胞株を用いた実験から、SPA-1欠損により活性化型Rap1が蓄積することにより、タイプI型インターフェロン誘導細胞死に対し、抵抗性を示すようになることが明らかとなった。この現象は、SPA-1-/-マウス由来骨髄細胞でも観察されており、SPA-1-/-マウスにおける骨髄性白血病発症に自然免疫系を介した免疫監視機構からの回避が関与している可能性が強く示唆された。現在、活性化型Rap1によるインターフェロンシグナル阻害の詳細な分子メカニズムについて解析を進めるとともに、各種インターフェロンシグナル改変動物とSPA-1-/-マウスを掛け合わせ、白血病発症に関わるインターフェロによる免疫監視の関与について解析を開始した。SPA-1-/-マウスでは免疫不全と白血病発症の他、B1a細胞の増加に伴う自己抗体産生を特長とする自己免疫疾患を発症することが明らかになっていたが、その分子メカニズムとして蓄積した活性化型Rap1によるOcaB転写因子の誘導が関与していることを明らかにした。

为了阐明免疫监测机制参与白血病的发展，我们使用SPA-1基因脱离的小鼠（SPA-1 - / - 小鼠）对获得的免疫力和先天免疫系统进行了分析，从而在1至1.5年内发展出渐进的免疫缺乏症和次生髓样白血病。获得的免疫系统的参与已通过破坏小鼠的RAG2基因进行，目前正在进行中。另一方面，使用SPA-1 - / - 衍生的细胞系的实验表明，由于SPA-1缺乏，激活的RAP1积累导致对I型干扰素诱导的细胞死亡的抗性。在源自Spa-1 - / - 小鼠的髓样细胞中也观察到了这种现象，并强烈表明，通过先天免疫系统逃避免疫监测机制，参与Spa-1 - / - 小鼠中髓样白血病的发展。目前，我们正在通过激活的RAP1分析抑制干扰素信号的详细分子机制，并且我们已经开始分析干扰素通过将各种干扰素信号改变的产物与SPA-1 - / - 小鼠结合的干扰物来开发白血病的免疫监测的参与。除了免疫缺陷和白血病外，Spa-1 - / - 小鼠发生了自身抗体产生的自身免疫性疾病，并伴随着B1A细胞的增加，还发现，积累的Activated RAP1诱导OCAB转录因子作为一种分子机制涉及OCAB转录因子。