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慢性骨髄性白血病を発症するSPA-1遺伝子破壊マウスを用いた免疫監視機構の研究

使用 SPA-1 基因破坏的慢性粒细胞白血病小鼠进行免疫监视研究

基本信息

批准号：
16021225
负责人：
服部雅一
金额：
$ 4.35万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

リンパ・造血系組織の主たるRap1GAPであるSPA-1の遺伝子破壊(SPA-1/-)マウスは、生後1年〜1年半でほぼ全例において慢性骨髄性白血病をはじめとする多彩な白血病を発症する。本研究では、SPA-1欠失による白血病発症の分子メカニズムを明らかにするために、白血病(B-CLL)を発症したSPA-1-/-マウスの骨髄から細胞株(1629B細胞)を樹立し、解析を行った。1629B細胞は、B220^+C5^+IgM^+でB1細胞由来であると考えられ、この細胞をSCIDマウスに移入するとB-CLLが発症した。1629B細胞には、SPA-1欠失によりGTP結合型Rap1が蓄積していたが、SPA-1遺伝子の再導入により(1629B/SPA-1細胞)これを消失させると、その白血病原性は完全に消失した。1629B細胞と1629B/SPA-1細胞のin vitro増殖能については全く差が見られなかった。また、両細胞をSCIDマウス移入した後の臓器分布ならびに生体内における増殖についても差が見られなかったが、両細胞株のインターフェロン(IFN)誘導細胞死に対する感受性について調べたところ、1629B/SPA-1細胞ではIFN-β処理によりBcl-2の減少が起こり、細胞死が誘導されたのに対し、1629B細胞ではBcl-2はほとんど変化せず、細胞死誘導に強い抵抗性を示した。これらの結果から、1629B細胞は蓄積したGTP結合型Rap1によりIFNにより誘導される細胞死に抵抗性となることで、自然免疫系を介した監視機構から逃れ、白血病原性を維持していることが明らかとなった。このことは、活性化型Rap1の蓄積は白血病の発症のみならず生体における白血病原性維持にも必須であることを強く示唆するものである。

リンパ・Hematopoietic system masterたるRap1GAPであるSPA-1の伝子波壊(SPA-1/-)マウスは, 1 year to 1 and a half years after birth, all cases of chronic bone marrow leukemia, multicolored leukemia, and leukemia. This study revealed that SPA-1 is a molecule that causes leukemia and leukemia (B-C LL) The SPA-1-/- MASHINO bone strain (1629B cell) was established and analyzed. 1629B cells, B220^+C5^+IgM^+でB1 cells were transferred from the original cells of であると考えられ and the この cells of をSCIDマウスに into the するとB-CLL disease. 1629B cell には, SPA-1 deficiency によりGTP-binding Rap1 が accumulation していたが, SPA-1 伝子The reintroduction of により (1629B/SPA-1 cells) resulted in the disappearance of the leukaemia, and the complete disappearance of the leukemic pathogenicity. The ability of 1629B cells and 1629B/SPA-1 cells to proliferate in vitro is very high.また、両SCID マウス is transplanted into the した and the distribution of the organ is ならびに生内におけるproliferation についても difference が见られなかったが, 両cell strain のインターフェロン(IFN) induced cell death に対するsensitivity について Adjustment べたところ, 1629B/SPA-1 cells were treated with IFN-β and Bcl-2 was reduced and cell death was induced.れたのに対し, 1629B cell ではBcl-2 はほとんど変化せず, cell death induction にstrong and resistance をshow した. Result of the test, accumulation of 1629B cells, GTP-binding Rap1, IFN, induction of cell death, test results Resistance となることで, natural immune system をintermediation した surveillance agency から escape れ, leukemia pathogenicity を maintenance していることが明らかとなった.このことは、Activated Rap1 のaccumulation はLeukemia の発 syndrome のみならず生にIt is necessary to maintain the leukemia pathogenicity of おけるにも.