ヒト癌浸潤におけるアダプター分子クラックの解析

人类癌症侵袭中的接头分子裂纹分析

• 批准号: 18013003
• 负责人: 田中 伸哉
• 金额: $ 7.04万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013003/
• 关键词: crk; シグナル伝達; アダプター; 構造解析; NMR; CRK; 細胞骨格; G蛋白質

本研究ではアダプター分子Crkの癌化における役割を解析し、癌腫、肉腫、脳腫瘍など様々なヒト癌細胞株を用いてsiRNA法にてCrk knockdown細胞株を樹立した。何れの種類のCrk knockdown細胞においても、接着能、浸潤能、足場非依存性増殖能、in vivo造腫瘍能など、癌細胞の悪性化を示す指標に、著明な減少がみられ、Crkはヒト卵巣癌、軟部肉腫、脳腫瘍において、悪性化に必須の分子であることが明かとなった(Oncogene,25, 2006:M01. Cancer Res.,7, 2006)。また、Crkの癌化におけるシグナル伝達メカニズムを詳細に解析するために、NMRを用いた構造解析を行ったところ、Crk-Iはflexibleな分子で恒常的にシグナル標的分子と結合しているが、Crk-IIは、Grb2などのアダプタ一分子とは異なり、3つのSH領域がコンパクトな構造をとっており、この構造が2つのSH3領域の間にある15アミノ酸によって制御されることが判明し、この領域をISC (inter SH3 core)と命名した。ISCの変異体は、標的分子への親和性が回復し、また、細胞増殖能もCrk-Iと同様のレベルまで増加した。したがって、Crk-IIのcompactなstructureがシグナルの制御に関与することが判明した(Nature Struct. Mol. Biol.,2007, (In press)。今後は本研究で明らかにされた構造に基づきCrkのシグナル伝達を抑制する薬剤開発を目指す。

In this study, we used siRNA to analyze Crk knockdown cell lines in cancer, tumor, and tumor. What kinds of Crk knockdown cells are involved in, adhesion, infiltration, field-independent proliferation, in vivo tumor-making, characterization of cancer cells, reduction of illumination, Crk knockdown, ovarian cancer, soft tissue tumor, tumor, characterization of essential molecules (Oncogene,25, 2006:M01. Cancer Res., 7, 2006)。Crk-I flexible molecules are constantly bound to each other, Crk-II, Grb2, Grb2, Grb3, Grb4, Grb5, Grb6, Grb7, Grb8, Grb8, Grb9, Grb9, Grb9, The structure of this structure is divided into 2 parts: SH3 core and ISC (inter SH3 core). The affinity of ISC for the target molecule is restored, and the cell proliferation ability is increased. Crk-II compact structure is the basis for the determination of the Nature of the Crk-II compact structure. Biol., 2007, (In press)。In the future, this study will provide guidance for the development of structural mechanisms for the prevention and control of diseases.

项目成果

Primary gastric Hodgkin's lymphoma expressing a B-cell profile including Oct-2 and Bob-1 proteins

• DOI: 10.1532/ijh97.06094
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Saito, Makoto;Tanaka, Shinya;Morioka, Masanobu
• 通讯作者: Morioka, Masanobu

Elmol inhibits the ubiquitylation of Dock180 recruited onto plasma Membrance.

Elmol 抑制招募到质膜上的 Dock180 的泛素化。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J. Cell Sci. 119
• 作者: Makino;Y.;Tsuda;M.;Ichihara;S.;Watanabe;T.;Sakai;M.;Sawa;H.;Nagashima;K.;Hatakeyama;S.;Tanaka;S.
• 通讯作者: S.

Signaling adaptor protein Crk is indispensable for malignant feature of gliblastoma cell line KMG4.

信号接头蛋白Crk对于胶质母细胞瘤细胞系KMG4的恶性特征是必不可少的。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun 362
• 作者: Wang;L.;Tabu;K.;Kimura;T.;Tsuda;M.;Linghu;H.;Tanino;M.;Kaneko;S.;Nishihara;H.;Tanaka;S.
• 通讯作者: S.

Structural basis for the transforming activity of human cancer-related signaling adaptor protein CRK

• DOI: 10.1038/nsmb1241
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 16.8
• 作者: Kobashigawa, Yoshihiro;Sakai, Mieko;Inagaki, Fuyuhiko
• 通讯作者: Inagaki, Fuyuhiko

Adaptor molecule Crk is required for sustained phosphorylation of Gabl and HGF-induced cell motility of human synovial sarcoma cell lines.

衔接分子 Crk 是 Gabl 持续磷酸化和 HGF 诱导的人滑膜肉瘤细胞系细胞运动所必需的。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Mol.Cancer Res. 7
• 作者: Watanabe;T.
• 通讯作者: T.