リポソーム化ビスフォスフォネートによる血管新生を介したがん治療戦略

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血管新生はがんの発症から増大、転移、浸潤などの悪性進展に深く関与している。近年がんの発症に慢性炎症が関与することが報告されている。又がん細胞と間質の相互作用ががんの増大に寄与していることも重要な鍵をにぎっている。我々はがんの増大および血管新生を標的とする新しい治療戦略としてがんの間質の炎症反応と浸潤マクロファージに注目して研究を続けている。現在までに炎症性サイトカインであるIL-1βを用いたマウス角膜での血管新生の系や、IL-1βを高発現している肺癌細胞移植モデル系を駆使してIL-1βが血管新生やがんの増大を誘導すること、これにはマクロファージの浸潤が関与していることを明らかにした。本研究では腫瘍応答マクロファージを標的とする目的でリボソーム化ビスフォスフォネートや選択的COX2阻害薬、デキサメサゾン、NF-κB標的薬剤を用いた。特にIL-1β高発現癌細胞により誘導されるがん移植モデル系ではこれらの薬剤により、腫瘍増大や血管新生の抑制が観察された。特にビスフォスフォネート製剤のリボソーム化はマクーロファージの標的薬剤になり、担癌マウス血中でのマクロファージ数の減少を観察すると同時にビスフォスフォネートを低濃度で投与が可能であることを示した。またin vitro、in vitroにおいてもIL-1βはNF-κBの発現を誘導することによって血管新生関連因子(IL-8, VEGFA、MMP-9)やマクロファージの走化因子(MCP・1)の発現が亢進されることを示した。またこの発現亢進はNF-κB標的薬剤により抑制されることを観察した。