がん血管新生におけるチロシンキナーゼ受容体阻害と治療への展開

酪氨酸激酶受体抑制癌症血管生成及其治疗潜力

• 批准号: 13218099
• 负责人: 小野 眞弓
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218099/
• 关键词: EGF受容体; チロシンキナーゼ標的薬剤; VEGF; IL-8; VEGF受容体; KDR; Flt-1

受容体型チロシンキナーゼは細胞の増殖、分化の制御において重要な役割を果たしており、ヒト癌の進展にその発現の亢進は大きく貢献している。本研究ではEGF受容体が特にがん細胞のみならず血管内皮細胞にも発現していることに注目しEGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤の腫瘍血管新生阻害効果を検討し抗腫瘍効果のひとつに血管新生の関与があることを明らかにした。EGF受容体チロシンキナーゼ標的薬剤は 1)血管内皮細胞に直接作用することによってEGF誘導によるin vitroの増殖、遊走、管腔形成を阻害した。2)癌細胞に作用することによりEGF誘導によるがん細胞からの血管新生促進因子(VEGF, IL-8)の産生を仰制することにより間接的に血管新生を阻害することを観察した。3)in vivoのマウス角膜法においてEGF誘導による血管新生を阻害した。VEGFの受容体であるKDR、Flt-1は腫瘍血管内皮細胞に特異的に発現し腫瘍血管新生を正に制御していると考えられている。本研究ではKDRチロシンキナーゼ標的薬剤がFlt-1チロシンキナーゼも抑制することを観察した。Flt-1がVEGF誘導による血管内皮細胞や単球の遊走活性を担うことにより腫瘍血管新生に関与していることを明らかにした。VEGFチロシンキナーゼ標的薬剤は 1)VEGF誘導による血管内皮細胞の遊走を濃度依存性に阻害した。2)VEGF受容体のうちFlt-1のみを発現している単球のVEGF誘導による遊走を阻害する。3)Flt-1特異的なリガンドPlGF誘導によるin vivoマウスマトリゲル法での血管新生を阻害した。

The capacity size チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ は cells の raised colonization and divided の suppression に お い て important な "を cut fruit た し て お り, ヒ ト carcinoma の progress に そ の 発 is の hyperthyroidism は big き く contribution し て い る. This study で は EGF is let body が, に が ん cells の み な ら ず endothelial cells に も 発 now し て い る こ と に attention し EGF is let body チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ mark 薬 tonic の swollen sores angiogenesis inhibitor against unseen fruit を 検 resistance for し swollen sores unseen fruit の ひ と つ に angiogenesis の masato and が あ る こ と を Ming ら か に し た. EGF by let body チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ mark 薬 tonic は 1) vascular endothelial cell に direct action す る こ と に よ っ て EGF induced に よ る in vitro の raised colonization, wandering, lumen formed を resistance against し た. 2) に cancer cells す る こ と に よ り EGF induced に よ る が ん cells か ら の angiogenesis promoting factor (VEGF, IL - 8) の produce を back system す る こ と に よ り indirect に angiogenesis を resistance against す る こ と を 観 examine し た. 3)in vivo ウス ウス corneal method にお て て EGF-induced による angiogenesis を obstruction た た. VEGF の is let body で あ る KDR は swollen sores vascular endothelial cells, PLT - 1 に specific に 発 し now swollen sores angiogenesis を is に suppression し て い る と exam え ら れ て い る. This study で は KDR チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ mark 薬 tonic が Flt 1 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ も inhibit す る こ と を 観 examine し た. Flt 1 が VEGF induced に よ る endothelial cells や 単 の ball traveling activity を bear う こ と に よ り swollen sores angiogenesis に masato and し て い る こ と を Ming ら か に し た. VEGF チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ mark 薬 tonic は 1) VEGF induced に よ る endothelial cells の wander を concentration dependence に resistance against し た. 2) The VEGF receptor <s:1> うちFlt-1 <s:1> みを is present with <s:1> て る単 る単 spheres and <s:1> VEGF-induced による migration を obstruction する. 3) Flt 1 specific な リ ガ ン ド PlGF induced に よ る in vivo マ ウ ス マ ト リ ゲ ル method で の angiogenesis を resistance against し た.

项目成果

Itokawa, T. et al.: "Antiangiogenic effect by SU5416 is partly due to inhibiiton of Flt-1 receptor signaling"Molec. Cancer Therapeutics. 40(in press). (2002)

Itokawa, T. 等人：“SU5416 的抗血管生成作用部分是由于 Flt-1 受体信号传导的抑制”Molec。

Hirata, T. et al.: "ZD1839 (' Iressa' ) induces antiangiogenic effects through inhibition of EGFR tyrosine kinase"Cancer Res.. (in press). (2002)

Hirata, T. 等人：“ZD1839（‘易瑞莎’）通过抑制 EGFR 酪氨酸激酶诱导抗血管生成作用”Cancer Res..（正在出版）。

Nishie, A. et al.: "High expression of the cap43 gene in infiltrating macrophages of human renal cell carcinomas"Clin. Cancer Res.. 7. 2145-2151 (2001)

Nishie, A. 等人：“cap43 基因在人肾细胞癌浸润巨噬细胞中的高表达”Clin。

Kuwano, M. et al.: "Angiogenesis factors"Int. Med. 40. 565-572 (2001)

Kuwano，M.等人：“血管生成因子”Int。

Okamoto, T. et al.: "Up-regulation of thrombospondin-1 gene by epidermal growth factor and transforming growth facter b in human cancer cells-transcriptional activation and messenger RNA stabilization"Biochim. Biophys. Acta.. 93595(in press). (2001)

Okamoto, T. 等人：“人类癌细胞中表皮生长因子和转化生长因子 b 对血小板反应蛋白-1 基因的上调 - 转录激活和信使 RNA 稳定”Biochim。