染色体分配異常を引き起こすメカニズムの解析

导致染色体分离异常的机制分析

• 批准号: 20012024
• 负责人: 舛本 寛
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Kazusa DNA Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012024/
• 关键词: 分配異常; ヒト人工染色体; セントロメア

染色体基本機能の制御の乱れは細胞死や異常増殖を引き起こす。染色体分配機能に関わるセントロメアの形成、機能の異常は、染色体の異数性へ直結する主要がん発生原因一つであると考えられている。本研究ではヒト人工染色体をモデルとしてヒト及びマウスのセントロメア構造形成機構とその乱れが引き起こす染色体分配異常発生のメカニズムの解析を進めた。(1)セントロメア構造形成の分子機構の解析:新規セントロメア形成にはセントロメアに由来するアルフォイドDNAとこれにCENP-Bタンパクが結合することが必須であり、この相互作用はアルワォイドDNA上でのセントロメアクロマチンとヘテロクロマチンの集合バランスを調節していることを明らかにした。(2)クロマチン構造変換機構とセントロメア機能異常の解析:tetO配列を挿入したアルフォイドDNAからなる人工染色体に各種ピストン修飾酵素とtetRとの融合タンパクを結合させ、セントロメア・キネトコア機能とエピジェネティックなクロマチン構造の変換がもたらす染色体分配異常発生のメカニズムとの関連性について解析した。ヘテロクロマチンの維持に関わるヒストンメチル化酵素、ユウクロマチン形成に関与するヒストンアセチル化酵素などとのtetR融合蛋白をtetO配列に結合させた場合、セントロメアの構造がエピゲネティックに変換され、セントロメア機能も変換を受け、染色体分配異常が生じることを明らかにした。更に、実験的に使用される細胞株を多数調べた結果、細胞株ごとにセントロメアでのクロマチン集合活性がヘテロクロマチン側やユウクロマチン側へ偏っていることを明らかにし、これが実際に新規セントロメア構造形成活性に大きく影響を与えることを発見した。この結果は、細胞株ごとのエピジェネティックなクロマチン集合バランスの偏りが、セントロメア形成異常や染色体分配異常発生の原因となることを示唆している。

The basic function of chromosome control is to prevent cell death and abnormal reproduction. Chromosome allocation function is related to the formation of chromosome abnormality, abnormal function, chromosome heterozygosity, which is the main cause of chromosome occurrence. This study is aimed at analyzing the mechanism of the formation of artificial chromosome structure and its abnormal chromosome distribution. (1)Analysis of molecular mechanism for the formation of molecular structure: new regulation of molecular structure formation in DNA and CENP-B complex binding is necessary, and the interaction between molecular structure formation and CENP-B complex binding is regulated. (2)Analysis of abnormal chromosome function:tetO alignment, insertion of DNA, binding of various DNA modification enzymes, tetR and fusion of DNA, analysis of correlation between tetO alignment and abnormal chromosome distribution. In the case of tetO alignment and binding between tetR fusion protein and tetR enzyme, the structure of tetR fusion protein is changed, the function of tetR fusion protein is changed, and chromosome distribution is abnormal. In addition, most of the cell lines used in the study were found to be active in the formation of new structures. The results showed that the cell line was abnormal and the chromosome distribution was abnormal.

项目成果

Human gamma-satellite DNA maintains open chromatin structure and protects a transgene from epigenetic silencing

• DOI: 10.1101/gr.086496.108
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: GENOME RESEARCH
• 影响因子: 7
• 作者: Kim, Jung-Hyun;Ebersole, Thomas;Larionov, Vladimir
• 通讯作者: Larionov, Vladimir

Inactivation of a human kinetochore by specific targeting of chromatin modifiers.

• DOI: 10.1016/j.devcel.2008.02.001
• 发表时间: 2008-04
• 期刊: DEVELOPMENTAL CELL
• 影响因子: 11.8
• 作者: Nakano, Megumi;Cardinale, Stefano;Noskov, Vladimir N.;Gassmann, Reto;Vagnarelli, Paola;Kandels-Lewis, Stefanie;Larionov, Vladimir;Earnshaw, William C.;Masumoto, Hiroshi
• 通讯作者: Masumoto, Hiroshi

ヒト人工染色体から見た染色体制御機構

从人类人工染色体看出染色体控制机制

• 发表时间: 2008
• 期刊: 生化学 80
• 作者: F. Loayza-Puch;Y. Yoshida;T. Matsuzaki;C. Takahashi;H. Kitayama;M. Noda.;舛本 寛
• 通讯作者: 舛本 寛

A Dynamic Assembly Balance of CENP-A Chromatin or Heterochromatin for Centromere Activity on Alpha-satellite Repeats.

CENP-A 染色质或异染色质的动态组装平衡对于α-卫星重复上的着丝粒活性。

• 发表时间: 2008
• 作者: A. Omura;T Matsuzaki;K. Miio;T. Ogura;M. Yamamoto;A. Fujita;K. Okawa;H. Kitayama;C. Takahashi;C. Sato;M. Noda.;舛本 寛
• 通讯作者: 舛本 寛

A Dynamic Assembly Balance of Centromere Chromatin and Heterochro matin on Alpha-satellite DNA.

α-卫星 DNA 上着丝粒染色质和异染色质的动态组装平衡。

• 发表时间: 2009
• 作者: 山田泰広;ほか;Hirhi Masumoto
• 通讯作者: Hirhi Masumoto