染色体分配の異常と発がん:細胞分裂におけるダイニン、微小管の制御機構の解明。

染色体分离异常与癌变：阐明细胞分裂过程中动力蛋白和微管的控制机制。

• 批准号: 20012046
• 负责人: 広常 真治
• 金额: $ 7.17万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012046/
• 关键词: モータータンパク質; 染色体分配; 細胞質ダイニン; 紡錘体形成; LIS1; 発がん; 細胞骨格; 染色体分離; 細胞周期

細胞分裂における染色体の正確な分配はゲノムの恒常性を維持する上に置いて重要な現象であり、その破綻は発がんのメカニズムに置いて重要な役割を果たしている。我々は滑脳症の原因遺伝子・LIS1がモータータンパク質の細胞質ダイニンの制御因子であることを突き止めた。さらにLIS1は微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体形成必要で、この複合体形成が細胞質ダイニンが微小管上を順行性に移動するのに必須であること解明した。さらにアスペルギルスで発見されたNUDCは微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体がキネシンに結合する際のアダプター蛋白質として機能することを解明した。また、NUDCをsiRNAでノックダウンした場合、キネシンによる順行性の運搬が阻害されることを証明した。mitotickinaseであるAurora-Aは細胞分裂時に中心体に多く発現しており、Aurora-Aは紡錘体形成に重要な役割を果たしている。我々はAurora-Aが神経細胞に置いても多く発現しており、LIS1の結合蛋白質であるNDEL1とともに神経細胞が軸索を進展する際の微小管ネットワークの再編に重要な役割を果たしていることを明らかにした。特にAurora-AがaPKCによってリン酸化され、このリン酸化がAurora-Aの活性化に必要であることを示した。これまでmitotickinaseは非分裂細胞における機能は不明であったが、これらの研究から細胞分裂に必要な蛋白質であっても非分裂細胞においてはその基本的な役割を保持しつつ、ユニークな役割を担っていることを証明した。

The correct distribution of chromosomes in cell division is necessary to maintain the constancy of chromosomes. The cause of the disease, LIS1, is the control factor of the cytoplasm. The formation of LIS1 microtube-LIS 1-cytoplasmic complex is necessary, and the formation of this complex is necessary for the anterograde movement of cytoplasmic microtube-LIS 1. In addition, NUDC has been found to be a microtube-LIS 1-cytoplasmic complex that binds to proteins in the body. This is evidence of anterograde transport inhibition in the presence of NUDC siRNAs. Aurora-A is important for centrosome formation during cell division. We found that Aurora-A protein binding to NDEL1 was important for the development of microtubule cells. In particular, Aurora-A can be activated by pPKC, which is necessary for the activation of Aurora-A. The function of mitotickinase in non-dividing cells is unclear, and research has shown that mitotickinase is essential for cell division and that mitotickinase is essential for cell division.

项目成果

An Essential Role of the aPKC-Aarora A-NDEL1 Pathway on Neurite Elongation via Modulation of Microtubule Dynamics.

aPKC-Aarora A-NDEL1 通路通过调节微管动力学对神经突伸长的重要作用。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Nature Cell Biology 11
• 作者: Daisuke Mori;Masami Yamada;Yuko Mimori-Kiyosue;Yasuhito Shirai;Atsushi Suzuki;Shigeo Ohno;Hideaki Saya;Anthony Wynshaw-Boris;Hirotsune S^*.
• 通讯作者: Hirotsune S^*.

nhibition of calpain increases LIS1 and partially rescues in vivo phenotypes in Lis1 mutant mice : a potential therapy for lissencephaly.

抑制钙蛋白酶会增加 LIS1 并部分挽救 Lis1 突变小鼠的体内表型：无脑畸形的潜在疗法。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Nature Medicine 15
• 作者: Yamada M;Yoshida Y;Mori D;Takitoh T;Kengaku M;Satoh M;Sorimachi H;Takao K;Miyakawa T;Wynshaw-Boris A;Hirotsune S^*.
• 通讯作者: Hirotsune S^*.

mNUDC is required for plus‐end‐directed transport of cytoplasmic dynein and dynactins by kinesin‐1

• DOI: 10.1038/emboj.2009.378
• 发表时间: 2010-02
• 期刊: The EMBO Journal
• 作者: Masami Yamada;S. Toba;Takako Takitoh;Yuko Yoshida;D. Mori;Takeshi Nakamura;A. Iwane;T. Yanagida-T.-Yanag