癌抑制遺伝子RAPLとその下流標的分子Mst1による増殖及び発癌抑制機構

抑癌基因RAPL及其下游靶分子Mst1抑制增殖和肿瘤发生的机制

• 批准号: 20012050
• 负责人: 片桐 晃子
• 金额: $ 7.68万
• 依托单位: Kwansei Gakuin University (2009)Kansai Medical University (2008)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012050/
• 关键词: RAPL; p27; リン酸化; B細胞腫; 自己免疫疾患; 抗原受容体; 増殖反応; Hippo経路; 免疫学; p27^<kip1>; cell cycle; lymphoma

RAPLのリンパ球における増殖抑制作用の分子機構として、p27^<kiP1>の10番目のセリン残基の脱リン酸化を介する核局在化が関与するかどうかをRAPL-/-マウスとp27^<kiP1>の10番目のセリン(S10)をアラニンに変異させたknock-inマウスを掛け合わせて検討した。RAPL欠損によって生じるB細胞リンパ腫の発症は消失したが、リンパ球増殖疾患である糸球体腎炎は軽減したものの、完全には抑制されなかった。これと一致して、RAPL欠損B細胞の抗原受容体を介する増殖応答の亢進は抑制されたが、T細胞の増殖応答は低下したものの、RAPL欠損によって有意な亢進が残り、エフェクター/メモリーT細胞・抗体産生細胞が増加する個体が認められた。このことから、p^<27kiP1>のRAPLによるS10を介する局在制御は、B細胞の増殖応答の亢進・癌化に重要であるが、T細胞においては、異なる増殖抑制機構が存在することが明らかとなった。RAPLの下流でMst1リン酸化酵素が活性化されることを報告しているので、T細胞における増殖制御にMst1を介するHippo経路が関与するかどうかを検討した。Mob1の35番目のスレオニンのリン酸化を認識する抗体およびYAPのリン酸化を認識する抗体を用いて、Tリンパ球の抗原受容体を介する刺激によって、Hippo経路が活性化されることが判明し、RAPL欠損によって低下が認めれ、この経路の関与が示唆された。

The molecular mechanism of RAPL gene expression inhibition mediated by deacidification of p27 and p10 residues is discussed in the <kiP1>context of RAPL gene expression and p27 <kiP1>gene expression inhibition (S10). RAPL deficiency is caused by the disappearance of B cell proliferation, which is caused by the complete suppression of B cell proliferation. The proliferation of RAPL deficient B cells mediated by antigen receptors is inhibited, the proliferation of T cells is decreased, and RAPL deficient B cells are intentionally stimulated, and the proliferation of antibody-producing T cells is inhibited. S10 <27kiP1>is an important mechanism for inhibiting proliferation of B cells and T cells, and it is also an important mechanism for inhibiting proliferation of T cells. RAPL downstream Mst1 enzyme activation is reported in this report, and T cell proliferation is mediated by Mst1. Mob1 35 protein activation, protein activation and protein activation

项目成果

Rapl controls lymphocyte adhesion cascade and interstitial migration within lymph nodes in RAPL-dependent and-independent manners.

Rapl 以 RAPL 依赖和独立的方式控制淋巴结内的淋巴细胞粘附级联和间质迁移。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Blood 115(4)
• 作者: Ebisuno;Y.;Katagiri;K.;Katakai;T.;Ueda;Y.;Nemoto;T.;Inada;H.;Nabekura;J.;Okada;T.;Kannagi;R.;Tanaka;T.;Miyasaka;M.;Hogg;N.;Kinashi;T.
• 通讯作者: T.

Mst1 controls lymphocyte trafficking and interstitial motility within lymph nodes

• DOI: 10.1038/emboj.2009.82
• 发表时间: 2009-05-06
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Katagiri, Koko;Katakai, Tomoya;Kinashi, Tatsuo
• 通讯作者: Kinashi, Tatsuo

Molecular mechanisms of rapid arrest

快速逮捕的分子机制

• 发表时间: 2009
• 作者: N.Tateiwa;Y.Onuki;他;河田美穂
• 通讯作者: 河田美穂

Organizer-like reticular stromal cell layer common adult secondary lymphoid organs

组织者样网状基质细胞层常见成人次级淋巴器官

• 发表时间: 2008
• 期刊: J.Immunol. 181
• 作者: T. Katakai ;H. Suto;M. Sugai;H. Gonda;A.Togawa ;S. Suematsu;Y. Ebisuno;K. Katagiri;T. Kinashi;A. Shimizu
• 通讯作者: A. Shimizu