ESCRT小胞輸送複合体によるがん制御機構の解析

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がん細胞においては増殖因子受容体を始めとする細胞表面分子の分解異常が頻繁に認められ、その原因の1つとして細胞内小胞輸送-ライソソーム系の異常が想定されている。我々は小胞輸送蛋白HrsがESCRT複合体に含まれ、がん細胞の悪性化形質発現に必須であることを見出した。一方、独自に発見した新規脱ユビキチン化酵素AMSHが小胞輸送系に会合しユビキチン依存性の膜分子輸送に関与していることが明らかになった。本研究ではAMSHと発癌との関連を検討した。AMSHヘテロマウスに乳がん発症を認めたため、ヒト乳がん組織検体を用いた免疫染色を行ったところ、組織内の癌部位においてAMSHの発現が低いことが判明した。ヒト乳がん細胞株MCF-7に対し、野生型および不活性型AMSHの発現誘導系(MCF-7-Tet-on-AMSH,MCF-7-Tet-on-AMSHdn)を樹立し、これらの細胞株はドキシサイクリン依存性に各AMSHを発現することを確認した。乳がん悪性化に関わる増殖因子受容体Her2(ErbB2)およびErbB3の発現を調べたところ、AMSHによる明らかな発現の差異は認めなかった。一方、これら受容体をニューレグリン1で刺激したところ、NF-kBシグナルがAMSH存在時に低下することが分かった。したがって、少なくともAMSHはNF-kBシグナルを正に制御していることが示唆された。