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新規脱ユビキチン化酵素AMSHノックアウトによるユビキチン病発症機構の研究

敲除新型去泛素化酶AMSH研究泛素疾病发病机制

基本信息

批准号：
17028005
负责人：
田中伸幸
金额：
$ 3.97万
依托单位：
Miyagi Cancer Center Research Institute (2006)Tohoku University (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞表面蛋白は「積荷蛋白(cargo)」として、エンドソームにおいて、選別輸送・分解を受ける。cargoの小胞への輸送・分解にはユビキチン修飾が重要である。我々は以前にSTAMおよびHrsを同定したが、これらは複合体を形成しユビキチン化cargoを初期エンドソーム上で選別輸送する。本研究ではSTAM結合分子AMSHを同定した。AMSHは脱ユビキチン活性を有することが報告されたため、小胞輸送における機能の解明するためAMSH会合分子を同定した。TOF-MS法により小胞輸送関連蛋白CHMP3を同定し、これらが複合体を形成しMVBおよび後期エンドソーム上で機能することがわかった。AMSHは、N末端領域を介してCHMP3と結合し、CHMP3結合能を欠いたAMSH変異体を発現すると細胞内小胞の拡大とユビキチン化蛋白の蓄積を認めた。同様の小胞異常は、AMSHのノックダウン、あるいは活性欠損変異体の発現によっても認められた。AMSH欠損マウスを作ったところ、アルツハイマー病様の神経変性疾患を発症し生後3週間程度で死亡した。AMSH欠損マウスの変性神経細胞内にユビキチン化蛋白が蓄積していることが分かった。脱ユビキチン化酵素AMSHが、基質蛋白の分解を制御することにより、神経細胞生存・維持に重要な役割を担っていることが示唆された。蓄積したユビキチン化蛋白の同定においては、2次元電気泳動において有意に蓄積する蛋白を複数認めていることから、今後質量分析法を用いて蛋白同定を行うことで新たな神経変性疾患の病態解明が期待される。

Cell surface proteins include "cargo", "cargo", "cargo", "cargo", "cargo", "cargo", and "cargo". It is important to transport and decompose cargo in small cells and modify it. In the past, I have used the same STAM system as the Hrs, and the system has been formed into a complex cargo, and the initial stage has been selected and transported. This study is based on the determination of the STAM binding molecule AMSH. AMSH's detoxification activity has been reported and its cell transport function has been explained. The TOF-MS method determines the function of the transport-related protein CHMP3 in the small cells and the formation of the MVB complex in the late stage. AMSH's N-terminal domain is not the same as CHMP3's binding, and CHMP3's binding ability is not the same as AMSH's heterogeneous body. Abnormal cells of the same type, AMSH abnormality, abnormality of activity deficiency, allogeneic abnormality, and abnormality. AMSH is responsible for the damage caused by the disease, such as the disease that causes the disease and causes death within 3 weeks after birth. AMSH damages the accumulation of sterile protein in the cells of the sex nerve cells and causes it to break down. The enzyme AMSH that degrades the enzyme, the enzyme that decomposes the matrix protein, and the enzyme that controls it, are important for cell survival and maintenance. Accumulation of protein, the same determination of protein, 2-dimensional electrophoresis of electrophoresis, intentional accumulation of protein, plural recognition of protein In the future, we are looking forward to clarifying the morbidity of chronic diseases by using いてprotein and determining the quality analysis method in the future.