アミロイドカスケードのキープロセス可視化によるアルツハイマー病の診断・治療法開発

通过可视化淀粉样蛋白级联的关键过程开发阿尔茨海默病的诊断和治疗方法

• 批准号: 20023036
• 负责人: 樋口 真人
• 金额: $ 4.35万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023036/
• 关键词: アルツハイマー病; 脳アミロイド; ポジトロン断層撮影; アミロイドβペプチド; タウ蛋白; 老人斑; 神経原線維変化; ミクログリア

本研究ではアミロイドβペプチド(Aβ)やタウ蛋白の凝集体であるアミロイド病変形成を発端とする認知症分子カスケードを生体でモニタリングし制御することを目的として、分子イメージング的手法により、カスケードの上流から下流までの主要プロセスにおける鍵分子の解析に取り組んできた。平成21年度はタウ病変を検出するポジトロン断層撮影(PET)トレーサーの最適化と、translocator protein(TSPO)を指標とした神経免疫反応機構の解明を目指した。タウ病変に結合する一連の低分子化合物のうち、PETトレーサーとして適する動態を示す薬剤をポジトロン標識し、タウトランスジェニック(Tg)マウスのタウ病変を生体で可視化することに成功した。同トレーサーは毒性試験を実施中で、臨床応用に向けた準備が進められている。さらに同トレーサーの誘導体ライブラリーを作製し、タウ病変に対する選択性がさらに高まった化合物を幾つか同定した。神経免疫機構に関しては、TSPOが神経傷害性ミクログリアのマーカーとなりうるというこれまでのデータに基づき、ミクログリアをアミロイド前駆体蛋白Tgマウスに移植して老人斑除去能を評価した。その結果、TSPO低発現クローンはアミロイド除去能を有するのに対して、高発現クローンはそうした作用が抑制されていることが、経時的な生体アミロイドPETイメージングにより明らかになった。さらに高発現クローンではMCP-1をはじめとするケモカインの分泌が、低発現クローンに比して顕著に増加していることが分かった。MCP-1はグルタミン酸環状化酵素(QC)により生体内で安定化するが、QCはAβのN末側も修飾し、安定で凝集性・神経毒性が強いAβN3pEに変換する。従ってQCは神経免疫による神経傷害とAβ病理の双方を促進する酵素と考えられ、診断と治療の重要な標的であることが示された。

In this study, we analyzed the molecular structure of cognitive disorders in vivo, the molecular structure of cognitive disorders, and the molecular structure of cognitive disorders. In 2011, the Department of Health issued a report on the optimization of PET and TSPO. A series of low molecular weight compounds were successfully identified and visualized in vivo. In addition, the toxicity test was carried out in the middle of the clinical trial, and the preparation was carried out in the middle of the clinical trial. In addition, the induction of high molecular weight compounds is controlled by the reaction of high molecular weight compounds. Neuroimmune mechanisms are involved in the evaluation of neurotoxicity, TSPO, and age spot removal. As a result, the TSPO low emission and low emission can be removed from the environment, and the TSPO high emission and low emission can be inhibited from the environment, and the TSPO low emission and high emission can be inhibited from the environment. The high level of MCP-1 secretion increases the low level of MCP-1 secretion. MCP-1 is an enzyme that stabilizes Aβ in vivo, modifies the N-terminal end of Aβ in QC, stabilizes aggregation, and is neurotoxic. The QCs are important targets for both neuroimmunity and Aβ pathology.

项目成果

Neurobehavioral protection by single dose l-deprenyl against MPTP-induced parkinsonism in common marmosets

• DOI: 10.1007/s00213-007-0929-2
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: PSYCHOPHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.4
• 作者: Ando, Kiyoshi;Maeda, Jun;Tanioka, Yoshikuni
• 通讯作者: Tanioka, Yoshikuni

認知症の分子ネットワーク

痴呆症的分子网络

• 发表时间: 2008
• 作者: Ishiguro H;Koga M;Horiuchi Y;Noguchi E;Morikawa M;Suzuki Y;Arai M;Niizato K;Iritani S;Itokawa M;Inada T;Iwata N;Ozaki N;Ujike H;Kunugi H;Sasaki T;Takahashi M;Watanabe Y;Someya T;Kakita A;Takahashi H;Nawa H;Arinami T.;樋口真人
• 通讯作者: 樋口真人

Advances in the application of imaging-based biomarkers toward therapeutic regulation of amyloid cascade

基于成像的生物标志物在淀粉样蛋白级联治疗调节中的应用进展

• 发表时间: 2009
• 作者: Yasuno F;et al.;樋口真人;Higuchi M
• 通讯作者: Higuchi M

Utility of small-animal positron emission tomographic imaging of rats for preclinical development of drugs acting on the serotonin transporter

• DOI: 10.1017/s1461145709000042
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Saijo, Takeaki;Maeda, Jun;Suhara, Tetsuya
• 通讯作者: Suhara, Tetsuya

In-vivo visualization of key molecular processes involved in Alzheimer's disease pathogenesis: Insights from neuroimaging research in humans and rodent models.

• DOI: 10.1016/j.bbadis.2010.01.003
• 发表时间: 2010-04
• 期刊: Biochimica et biophysica acta
• 作者: M. Higuchi;J. Maeda;Bin Ji;M. Maruyama;T. Okauchi;M. Tokunaga;M. Ono;T. Suhara