神経変性疾患における異常蛋白質蓄積機構の解明

阐明神经退行性疾病中异常蛋白质积累机制

• 批准号: 20023038
• 负责人: 長谷川 成人
• 金额: $ 4.86万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023038/
• 关键词: αシヌクレイン; 線維化; 凝集阻害剤; タウ; TDP-43; アミロイド; 構造変化; 伝播; リン酸化; ユビキチン化; 断片化; 線維

本年度は、認知症等、神経変性疾患の原因と考えられるタンパク質の異常凝集のメカニズムについて、αシヌクレインの試験管内モデルを用いて明らかにした。またその根本治療法や治療薬として最近注目を集めている低分子化合物のタンパク凝集抑制効果について、特異抗体を用いた方法や生化学解析からその分子作用機序を明らかにした。αsynはパーキンソン病(PD)やレビー小体病患者脳に蓄積するタンパク質であるが、明瞭な構造をとらないnatively unfbld edproteinの一種とされている。αsynのN末端からC末端まで、約10アミノ酸ごとのペプチドを抗原にして作製した特異抗体を用いてその構造変化を解析した結果、αsynは溶液中である程度の構造をとっていること、線維化することによりその構造が大きく変化することを明らかとなった。また、凝集阻害効果を有する低分子化合物を添加すると化合物と結合したモノマーや二量体が形成されるが、それらはモノマーと線維のちょうど中間的な構造を示すことを抗体を用いた解析から示された。この結果は低分子凝集阻害薬が結合したαsynモノマーや二量体は線維形成のon-pathwayの中間体であり、阻害薬は構造変化したモノマーや二量体に作用して線維形成を抑制することを意味する。家族性PDに発見されたA30P変異を導入したαsynは、野生型αsynとは性質が異なる断片化しやすい線維を形成することを見いだした。このA30P線維を鋳型に野生型αsynを線維化すると、野生型ではなく、A30P型の性質を有する線維が形成される。逆に野生型αsyn線維を鋳型にA30P αsynを線維化しても、A30P線維の構造と性質を有する線維が形成されることが判明した。以上の結果から、線維化したタンパク質の構造の違いが変性疾患の多様な病理、病態となって現れる可能性が考えられる。

This year, the causes of neurological disorders, such as cognitive disorders, are examined. The molecular mechanism of action of low molecular weight compounds, aggregation inhibition effects, specific antibodies, and biochemical analysis has been clarified.αsyn is a kind of naturally unbound protein that accumulates in patients with PD and other diseases.αsyn N-terminal, C-terminal, about 10 ° C acid, antigen, antigen, The results of aggregation of low molecular weight compounds were analyzed. The result is that the low molecular weight aggregation inhibitor binds to the two molecules and inhibits the on-pathway formation of the two molecules. Family type A30P is introduced, wild type A30P is introduced and wild type A30P is introduced. The A30P linear dimension is formed by the properties of wild type αsyn linear dimension, wild type αsyn linear dimension and wild type α syn linear dimension. The structure and properties of the inverse wild-type αsyn linear dimension and the A30P linear dimension were determined. The above results show that the possibility of multiple pathological and pathological diseases is examined.

项目成果

プロテオミクス解析からALS/FTLDの病態解明、治療へ

从蛋白质组学分析阐明 ALS/FTLD 的病理生理学和治疗

• 发表时间: 2009
• 作者: Hasegawa M;et al;長谷川成人
• 通讯作者: 長谷川成人

TDP-43蓄積症の概念と病態解明への展望

TDP-43贮积病的概念及其病理学的阐明前景

• 发表时间: 2009
• 作者: Hasegawa M;et al;長谷川成人;長谷川成人;長谷川成人
• 通讯作者: 長谷川成人

FTLD、ALSに蓄積する異常TDP-43の解析.

FTLD 和 ALS 中积累的异常 TDP-43 分析。

• 发表时间: 2008
• 作者: 長谷川成人;他
• 通讯作者: 他

TDP-43の蓄積を中心とした神経病理.

神经病理学以 TDP-43 积累为中心。

• 发表时间: 2008
• 作者: 新井哲明;他
• 通讯作者: 他

TDP-43 in ubiquitinated inclusions in the inferior olives in frontotemporal lobar degeneration and in other neurodegenerative diseases: a degenerative process distinct from normal ageing

• DOI: 10.1007/s00401-009-0526-z
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: ACTA NEUROPATHOLOGICA
• 影响因子: 12.7
• 作者: Davidson, Yvonne;Amin, Hanan;Mann, David M. A.
• 通讯作者: Mann, David M. A.