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新規自己免疫疾患原因遺伝子AIDAによる自己免疫疾患発症制御機構の解析

新型自身免疫性疾病致病基因AIDA控制自身免疫性疾病发病的机制分析

基本信息

批准号：
20060012
负责人：
岡崎拓
金额：
$ 6.14万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060012/
关键词：
免疫学自己免疫疾患 I型糖尿病ゲノム疾患モデル動物

项目摘要

抗体遺伝子のクラススイッチ組換えと体細胞突然変異が自己免疫素因に与える影響を解析する目的で、両者に必須の遺伝子であるAIDの欠損マウスをPD-1欠損マウスと交配したところ、予想に反して自己免疫症状の大幅な悪化を認めた。しかし、その後の解析から、自己免疫症状の悪化はAID欠損そのものめ影響ではなく、AID遺伝子座近傍に存在する別の遺伝子に導入された2bpの欠失変異によることが明らかとなった。我々はこの遺伝子をAIDA(AID-associated autoimmune suppressor)と命名し、変異型遺伝子をAIDAmと記載することにした。AlpAはI型膜蛋白質をコードするが、2bpの欠失によりフレームシフトがおこり、細胞外領域の途中に終始コドンが入ると予測されている。平成20年度は、AIDA欠損(AlpA-/-)マウスとAIDAm/mマウスを比較することにより、AID欠損マウスに見られた自己免疫疾患増悪の原因が、AIDAの機能不全であることを検証した。BALB/c系統とNOD系統のAIDAm/mマウスしか有していなかったため、C57BL/6-AIDA-/-マウスをBALB/c系統に3世代にわたって戻し交配し、BALB/c-AIDA-/-PD-1-/-マウスを作製したところ、BALB/c-AIDA-/-PD-1-/-マウスはBALB/c-AIDAm/mPD-1-/-マウス同様、激しい心筋炎を発症して早期に死亡した。この結果は、AID欠損マウスに見られた自己免疫疾患増悪の原因が、AIDA変異であることを強く指示する結果であった。また、NOD系統に6世代にわたって戻し交配し、NOD-AIDA-/-マウスを作製した。現在、I型糖尿病の発症を観察中である。近年、自己免疫応答を積極的に抑制する抑制性T細胞が存在することが明らかとなり、精力的に解析されている。そこで、AIDAが自己免疫応答を抑制するメカニズムを解明する目的で、BALB/c-AID-/-AIDAm/mマウスより抑制性T細胞が多く含まれると言われているCD4陽性CD25陽性細胞を精製し、抑制能を検討した。これまでの解析では、抑制性T細胞の数、機能ともにAIDAm/mマウスで大きな不全は認められなかった。

The antibody gene is changed suddenly, and the immune system is changed greatly. In addition, the analysis of the disease, the immune symptoms of the disease, the lack of AID, the presence of other genes near the AID locus, the lack of 2 bp, the lack of different genes, and the lack of immune response. AIDA(AID-associated autoimmune suppressor) is the name of AIDAm, and AIDAm is the name of AIDAm. AlpA is a type I membrane protein, and its 2 bp deletion is a precursor to the extracellular domain. In 2010, AIDA deficiency (AlpA-/-) was detected. BALB/c system and NOD system AIDAm/m/m The result is that the AID is insufficient to determine the cause of the increase in immune disease. NOD system 6 generations mating NOD-AIDA-/- Type I diabetes is currently under investigation. In recent years, the immune response has been actively suppressed, and inhibitory T cells exist. The aim of this study is to clarify the role of BALB/c-AID-/-AIDAm/m in the suppression of T cells, and to clarify the role of CD4-positive CD25-positive cells in the suppression of T cells. The number and function of inhibitory T cells are analyzed.

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

PD-1-Mediated Suppression of IL-2 Production Induces CD8+ T Cell Anergy In Vivo

DOI：
10.4049/jimmunol.0900080
发表时间：
2009-06-01
期刊：
JOURNAL OF IMMUNOLOGY
影响因子：
4.4
作者：
Chikuma, Shunsuke;Terawaki, Seigo;Honjo, Tasuku
通讯作者：
Honjo, Tasuku

Genetic dissection and reconstitution of autoimmune diseases using PD-1 deficient mice

使用 PD-1 缺陷小鼠进行自身免疫性疾病的基因剖析和重建

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kurokawa J;Kaihara A;Furukawa T;Okazaki T and Honjo T
通讯作者：
Okazaki T and Honjo T

Identification of QTLs that modify peripheral neuropathy in NOD. H2^b-Pdcdl^<-/->mice

鉴定改变 NOD 周围神经病变的 QTL。

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Int. Immunol. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
Jiang F;et.al.
通讯作者：
et.al.

T-Cell Suppression by Programmed Cell Death 1 Ligand 1 on Retinal Pigment Epithelium during Inflammatory Conditions

DOI：
10.1167/iovs.08-2846
发表时间：
2009-06-01
期刊：
INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE
影响因子：
4.4
作者：
Sugita, Sunao;Usui, Yoshihiko;Mochizuki, Manabu
通讯作者：
Mochizuki, Manabu

The PD-1 : PD-L1 pathway inhibits the protective immunity and contributes to the bacterial persistence in mycobacterial infection.

PD-1：PD-L1 途径抑制保护性免疫并有助于分枝杆菌感染中的细菌持续存在。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
酒井俊祐;河村伊久雄;内山良介;岡崎拓;光山正雄
通讯作者：
光山正雄

DOI：
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作者：
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岡崎拓其他文献

Defective fetal liver erythropoiesis and T-lymphopoiesis in mice lacking phosphatidylserine receptor.

缺乏磷脂酰丝氨酸受体的小鼠胎儿肝脏红细胞生成和 T 淋巴细胞生成有缺陷。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Blood 103
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Kunisaki Y et al.
通讯作者：
Kunisaki Y et al.

リンパ球の運動性を制御する分子DOCK2

DOCK2，一种控制淋巴细胞运动的分子

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
医学のあゆみ 213
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規
通讯作者：
福井宣規

DOCK2 is a molecule that determines lymphocyte motility.

DOCK2是决定淋巴细胞运动性的分子。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Igaku no ayumi 213
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.
通讯作者：
Fukui Y.

Differential requirements for DOCK2 and phoshoinositide-3-kinase γ during T and B lymphocyte homing.

T 和 B 淋巴细胞归巢过程中对 DOCK2 和磷酸肌醇 3-激酶 γ 的不同需求。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Immunity 21
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.
通讯作者：
Nombela-Arrieta C et al.

免疫シナプス形成を制御するCDMファミリー分子DOCK2

DOCK2，一种控制免疫突触形成的 CDM 家族分子

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Molecular Medicine 41 (増刊「免疫2005」)
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規
通讯作者：
福井宣規