自己免疫疾患感受性遺伝子の同定による自己免疾疾患の分子病態解析

通过识别自身免疫性疾病易感基因进行自身免疫性疾病的分子病理学分析

基本信息

批准号：
17047024
负责人：
岡崎拓
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17047024/
关键词：
免疫学自己免疫寛容免疫補助シグナル I型糖尿病抗体遺伝学

项目摘要

自己免疫疾患は複数の遺伝子変異が関与する多遺伝子疾患であるため、複数の遺伝子による協調的な制御機構を解明することが重要である。本研究では、我々が独自に作成した自己免疫疾患モデルマウスを用いて連鎖解析を行い、疾患発症に関与する遺伝子を網羅的に探索することにより、自己免疫疾患発症制御機構を包括的に理解することを目的としている。これまでに、NOD-PD-1欠損マウスが糖尿病を早期、かつ高頻度に発症することを見出し、連鎖解析を行った。糖尿病の発症に最も強い連鎖を示したMHC領域を、糖尿病抵抗性のH-2bハプロタイプに置換したNOD-H2b.PD-1欠損マウスを作成したところ、糖尿病の発症が認められなかった。しかし、NOD-H2b.PD-1欠損マウスは生後20週齢より四肢に麻痺を発症した。病理学的な解析を行ったところ、末梢神経に激しい炎症が認められ、ヒトのギラン・バレー症候群、あるいは慢性炎症性脱随性多発根神経炎に近い疾患であると考えられた。また、SLEのモデルマウスであるMRLマウスにPD-1欠損マウスを戻し交配してMRL-PD-1欠損マウスを作成したところ、MRL-PD-1欠損マウスは生後5週齢より死亡し始め、15週齢までに約80%が死亡した。病理学的な解析を行ったところ、激しい心筋炎が観察され、心不全により死亡していると考えられた。心臓に浸潤している細胞を採取して、FACSを用いて解析したところ、CD8陽性T細胞が約40%を占めていた。また、CD4陽性細胞、骨髄系の細胞も多数認められたが、B細胞は少なかった。今後、これらのマウスを用いて連鎖解析を行い、各系統が有する遺伝的自己免疫素因を解明していく予定である。

自身免疫性疾病是涉及多种基因突变的多基因疾病，因此阐明多个基因的协调调节机制非常重要。这项研究旨在通过使用我们自己的自身免疫性疾病的小鼠模型进行连锁分析来全面了解控制自身免疫性疾病发展的机制，并全面搜索涉及疾病发展的基因。到目前为止，我们发现点头 - 缺陷小鼠早日且经常患糖尿病，并且已经进行了连锁分析。当创建NOD-H2B.PD-1缺陷型小鼠时，在该小鼠中表现出最强的与糖尿病联系的MHC区域被耐糖尿病性H-2B单倍型取代，未观察到糖尿病的发作。但是，NOD-H2B.PD-1缺陷小鼠从20周龄开始的四肢瘫痪。病理分析表明，周围神经严重炎症，被认为是一种类似于人类吉兰 - 巴雷综合征或慢性炎症性多肌炎的疾病。此外，将PD-1缺陷型小鼠与MRL小鼠（用于SLE的模型小鼠）进行反涂后，以创建MRL-PD-1缺陷型小鼠，MRL-PD-1缺陷型小鼠在5周龄时开始死亡，其中大约80％的人死于15周。病理分析显示严重的心肌炎，据信他死于心力衰竭。当收获心脏浸润并使用FACS分析心脏的细胞时，大约40％的细胞为CD8阳性T细胞。此外，还观察到许多CD4阳性细胞和髓样细胞，但发现B细胞很少。将来，我们计划使用这些小鼠进行连锁分析，以阐明每种菌株的遗传易感性。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The PD-1-PD-L pathway and immunological tolerance.

PD-1-PD-L 通路和免疫耐受。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Trends.Immunol. 27・4
影响因子：
0
作者：
Okazaki T;Honjo T
通讯作者：
Honjo T

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岡崎拓其他文献

Defective fetal liver erythropoiesis and T-lymphopoiesis in mice lacking phosphatidylserine receptor.

缺乏磷脂酰丝氨酸受体的小鼠胎儿肝脏红细胞生成和 T 淋巴细胞生成有缺陷。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Blood 103
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Kunisaki Y et al.
通讯作者：
Kunisaki Y et al.

リンパ球の運動性を制御する分子DOCK2

DOCK2，一种控制淋巴细胞运动的分子

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
医学のあゆみ 213
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規
通讯作者：
福井宣規

Differential requirements for DOCK2 and phoshoinositide-3-kinase γ during T and B lymphocyte homing.

T 和 B 淋巴细胞归巢过程中对 DOCK2 和磷酸肌醇 3-激酶 γ 的不同需求。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Immunity 21
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.
通讯作者：
Nombela-Arrieta C et al.

DOCK2 is a molecule that determines lymphocyte motility.

DOCK2是决定淋巴细胞运动性的分子。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Igaku no ayumi 213
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.
通讯作者：
Fukui Y.

DOCK2 is crifical for immunological synapse formation.

DOCK2 对于免疫突触的形成至关重要。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Molecular Medicine Zoukan 'Men -eki 2005' 41
影响因子：
0
作者：
岡崎拓;本庶佑;周岡拓;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Handa Y et al.;Gercia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;Garcia-Bernal D et al.;Shulman Z et al.;Kunisaki Y et al.;Fukui Y.;Garcia-Bernal D et al.;Kunisaki Y et al.;Kunisaki Y et al.;Jiang H et al.;福井宣規;Fukui Y.;Jiang H et al.;Nombela-Arrieta C et al.;Kunisaki Y et al.;福井宣規;福井宣規;Nombela-Arrieta C et al.;Fukui Y.
通讯作者：
Fukui Y.