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NK細胞受容体を介したHIV由来ペプチドによる免疫制御と構造基盤

HIV衍生肽通过NK细胞受体的免疫调节和结构基础

基本信息

批准号：
20060018
负责人：
前仲勝実
金额：
$ 5.89万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

ウイルス感染の主たる防御は細胞傷害性T細胞(CTL)やナチュラルキラー(NK)細胞である。これらの細胞が最終的に機能しなくなった時点から、重篤な疾患の発症が起きる。主要組織適合性抗原(MHC)を認識するヒトNK細胞受容体Killer cell Ig-like receptor(KIR)群はNK細胞だけでなく、CTLにも発現し、特に抑制型KIR群はこれらの細胞の不活性化に関与すると考えられている。昨年度に引き続き、HIV-1 gp120由来ペプチドの変異が感染者由来のCTLの反応を落とし、かつ抑制型KIR2DL1との結合増強によるNK細胞の不活性化を行う2重免疫逃避機構の分子基盤を明らかにすることを目指した。大腸菌発現と巻き戻しにより調製したKIR2DL1と、HIV由来ペプチドと会合したHLA-Cw4との複合体の結晶を用いて2.5Åの高分解能データを用いて、X線結晶構造解析による構造決定を行った。その結果、HIVペプチドのC末端側の変異アミノ酸部位にある側鎖がHLA-Cw4の狭い溝に収まっており、その変異はペプチド全体の配向に影響を及ぼす可能性が示唆された。おそらくペプチドの配置の変化によるKIR群との結合に影響が出たものと考えられる。他方、HIVゲノム情報に基づくペプチドライブラリーからのHLA-Cw4結合ペプチドを同定し、全てのペプチドについて表面プラズモン共鳴法を用いた相互作用解析によりKIR群との結合を測定した。

The main defense against infection is cytotoxic T cells (CTL). The final function of these cells is to determine the time and severity of the disease. Killer cell Ig-like receptor(KIR) group is related to NK cell differentiation, CTL development, and specific inhibitory KIR group inactivation. Last year, changes in the origin of HIV-1 gp120 have led to the reduction of the CTL response from infected persons, and the inactivation of NK cells due to the enhanced binding of inhibitory KIR2DL1, making clear the molecular basis of the two-fold immune evasion mechanism. The development of Escherichia coli, modulation of KIR2DL1, origin of HIV, fusion of HLA-Cw4 and crystallization of complex with high decomposition energy of 2.5 g, X-ray crystal structure analysis and structural determination. The results show that the C-terminal variant of HIV protein has an effect on the alignment of HLA-Cw4 and the possibility of a side lock on HLA-Cw4. The change of configuration of KIR group affects the development of KIR group. Other HIV binding assays were performed using resonance analysis to determine the binding of HLA-Cw4 binding to the KIR group.