レチノイン酸産生樹状細胞による免疫反応の制御

产生视黄酸的树突状细胞控制免疫反应

• 批准号: 20060029
• 负责人: 岩田 誠
• 金额: $ 6.14万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060029/
• 关键词: 制御性T細胞; レチノイン酸; 腸; 樹状細胞; RALDH; GM-CSF; TLR; 自己免疫

小腸とその関連リンパ系組織の樹状細胞(DC)の中には、レチノイン酸(RA)産生能を有するものが存在し、RAを介してリンパ球ホーミングと制御性T細胞/Th17細胞の分化を制御する。本研究では、DCにRA産生能を誘導するメカニズムを解明し、これを利用することで、種々の炎症性疾患に対する新たな治療法開発の基盤形成を目指した。まず、RA産生能を個々のDCで測定する方法を確立し、RA産生能を持っDCを同定した。ナイーブマウスではDCのRA産生能は酵素retinal dehydrogenase 2 (RALDH2, ALDH1A2)の発現に依存していた。その発現は、小腸および関連リンパ系組織の微小環境因子によって誘導されると考えられた。主な誘導因子としてGM-CSFを同定した。ナイーブマウスの腸間膜リンパ節(MLN)にはGM-CSF発現細胞として、少なくともマクロファージ様細胞の存在を見出した。GM-CSFによるRALDH2発現誘導の際、特に未熟DCではRA受容体からの刺激が必須であり、RA自体が必須補助因子として機能する可能性を見出した。実際、ビタミンA欠損マウスにおいては、MLN-DC中のRALDH2発現が著しく低下していた。腸での免疫反応で発現誘導されうるIL-4とIL-13にもRALDH2発現誘導活性が認められたが、受容体欠損マウスの解析から必須因子ではないことが判明した。腸内細菌などがもたらすToll様受容体からの刺激も、未成熟DCにおいては成熟化とGM-CSF依存性RALDH2発現の促進効果を示した。脾臓DCにはRALDH2はほとんど発現していなかったが、GM-CSFとIL-4を組合せて刺激することによってRALDH2発現を誘導した上で、TGF-βを加えてナイーブCD4^+T細胞に抗原提示させると、Foxp3^+制御性T細胞を効率良く分化誘導できることが判明した。

The existence and regulation of dendritic cells (DC) in the small intestine and the regulation of T cell/Th17 cell differentiation by RA production. This study aims to explore the role of DC in the development of a novel therapy for inflammatory diseases. The method for determining the DC of RA generation is established and the DC of RA generation is determined simultaneously. The production of RA depends on the development of the enzyme retinal dehydrogenase 2 (RALDH2, ALDH1A2). The development of small intestine is related to the micro-environmental factors of tissues. GM-CSF is the same as GM-CSF. The presence of GM-CSF-producing cells in the gut membrane segment (MLN) was observed. The possibility of RA receptor stimulation and RA self-regulation was revealed when RALDH2 was induced by GM-CSF, especially immature DC. In fact, RALDH2 in MLN-DC appears to be low. IL-4, IL-13 and RALDH2 expression induction activity were identified in the immune response of the intestine. Stimulation of Toll Receptors in Intestinal Bacteria, Immature DC, Maturation and GM-CSF Dependent RALDH2 Expression The expression of RALDH2 was induced by a combination of GM-CSF and IL-4 stimulation, and the expression of CD4^+T cells was induced by an increase in TGF-β.

项目成果

Lack of Retinoic Acid Leads to Increased Langerin-Expressing Dendritic Cells in Gut-Associated Lymphoid Tissues

• DOI: 10.1053/j.gastro.2009.11.006
• 发表时间: 2010-04-01
• 期刊: GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 29.4
• 作者: Chang, Sun-Young;Cha, Hye-Ran;Kweon, Mi-Na
• 通讯作者: Kweon, Mi-Na

ビタミンAの腸管リンパ球分化・局在における重要性

维生素 A 在肠道淋巴细胞分化和定位中的重要性

• 发表时间: 2008
• 期刊: リンパ学 31(2)
• 作者: Mora;JR.;岩田誠
• 通讯作者: 岩田誠

ビタミンAによるリンパ球のホーミングと機能の制御

维生素 A 对淋巴细胞归巢和功能的调节

• 发表时间: 2009
• 作者: Yokota;A;岩田誠
• 通讯作者: 岩田誠

GM-CSF and IL-4 synergistically trigger dendritic cells to acquire retinoic acid-producing capacity.

• DOI: 10.1093/intimm/dxp003
• 发表时间: 2009-04
• 期刊: International immunology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Yokota A;Takeuchi H;Maeda N;Ohoka Y;Kato C;Song SY;Iwata M
• 通讯作者: Iwata M

ビタミンAによる腸管免疫の制御

维生素A调节肠道免疫

• 发表时间: 2009
• 作者: Yokota;A;岩田誠;岩田誠
• 通讯作者: 岩田誠