ヒトパピローマウイルスによる発がんの解析

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子宮頚癌やEV患者の皮膚癌とヒトパピローマウイルス(HPV)との関係を明らかにすべく、本年度は、主としてHPVのtransforming遺伝子の機能解析と子宮頚癌組織中での活性化がん遺伝子の検索を行い、以下の結果を得た。I.HPVの遺伝子機能:レトロウイルスベクター(pZipneoSV(X)1)に各種HPV typeのDNAを挿入し、HPVの持つ遺伝子機能の解析を行った。その結果、i)HPV16のE6E7ORF(open reading frame)は株化細胞のtransformationに関与しており、E6ORFがヌードマウスでの造腫瘍性を決定していること、ii)初代培養細胞(ラット胎児)はF7ORFによって不死化(immortalize)するが、同細胞は株化細胞と異なり、E6E7ORFで直ちに完全なtransformationが起こらないこと、iii)E6E7ORFによりimmortalizeした細胞は長期間、継代培養を繰り返すことによって完全なtransformed細胞にprogressし、同細胞中でc-Ki-ras遺伝子のmRNAが有意に増加していること、をそれぞれ明らかにした。また、HPV16以外にla、6、17、52a型を用いて、これらtype間のtransforming遺伝子の機能を比較検討し、用いたすべてのHPVに不死化能を決定する遺伝子が存在するが、株化細胞のtransform能に関しては各type間で差異が認められ、HPV16が最も強いtransform能を持つことを明らかにした。II.子宮頚癌組織中のtransforming遺伝子の検索:子宮頚癌組織中で活性化されているがん遺伝子を明らかにすべく、52側の子宮頚癌組織を用いて、同組織由来DNA中、NIH3TS細胞に対し、transform能を示すDNAの検索を行った。その結果、子宮頚癌由来のHPV16/18DNAとc-ras特にc-Ki-rasDNAがtransformしたNIH3T3細胞中に、同時にまた高率に存在していることを明らかにした。以上の結果は、子宮頚癌の発生にHPVと共に他の要因(ras遺伝子など)の関与が必要なことを示唆している。