ヒト疾患モデル動物を用いた冠状動脈硬化症の発症機序に関する基礎的研究

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虚血性心疾患の原因である粥状動脈硬化症の発生に血中低比重リポ蛋白(LDL)が重要な役割を果たしていることは明白である。単球由来のマクロファージ(Mφ)がコレステリルエステルを胞体内に蓄積した結果動脈硬化初期巣に特徴的な泡沫細胞が形成されると考えられている。しかしin vitroでLDLとMφを共に培養してもMφはLDLを十分に取り込まず、泡沫化を起こさない。さらに家族性高コレステロール血症(FH)患者はLDL受容体が欠如しているにも関わらず、血管壁には、泡沫細胞が多量に存在している。最近になり、LDLを修飾するとMφを泡沫化することが明らかになり、生体内での修飾LDLの存在様式が問題となってきた。今回我々は、まず修飾LDLがFHのモデル動物であるWHHLウサギのMφを泡沫化させ得るかどうか、次にそれらの修飾LDLが如何なる機構でMφを泡沫化するかにつき検討した。(結果)WHHLウサギより得た腹腔MφにLDL及び種々の修飾LDLを加えて培養したところ、アセテルLDL及び酸化LDLがMφを泡沫化することが明らかになった。これらの細胞を脂肪染色すると胞体内に赤染するコレステリルエステルの蓄積を確認し得た。また、〔14C〕-oleateをMφ及びリポ蛋白と共に培養し、コレステロールの再アシル化を調べるといずれもpleateauに達するdose-resoponse curveを示し、受容体を介したリポ蛋白の取り込みを意味した。従って、in vivoにおいても修飾LDLは泡沫細胞形成に影響を及ぼすものと考えられた。次にマウス腹腔Mφを用いてin vivoに存在する可能性のある酸化LDLの取り込み機構をアセチルLDLとのcompetition studyで検討したところ、MφにはアセチルLDLを特異的に認識する受容体に加えて、酸化LDL、アセチルLDL両者を共に認識する受容体、及び酸化LDLを特異的に認識する受容体がそれぞれ存在することが判明した。今後酸化LDLに対する抗体を作成し、WHHLウサギにおけるin vivoでの酸化LDLの存在様式を検討していく予定である。