APP複合体によるβ-アミロイド生成調節機構とAD病態における機能

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APPはアルツハイマー病発症原因因子とされているβ-アミロイド(Aβ)の前駆体タンパク質である。APPは一回膜貫通型の膜タンパク質であり、APPの細胞内輸送・代謝過程でAβは生成される。AβはAPP細胞外のβ-サイトで切断され、生成したCTFβが続いて膜内でγ-サイトの切断を受けることにより産生する。研究代表者は、APPは神経細胞では細胞質タンパク質であるX11Lを介して、新規膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることを明らかにした。三量体を形成しているAPPの代謝は安定しておりAβの生成量は抑制されている。この分子機構を明らかにする目的で、細胞に人為的にCTFβを発現させ、X11LおよびAlcadeinがγ-切断を抑制するかどうかを解析した。その結果、X11Lは酵素(γ-セクリターゼの必須構成因子プレセニリン[PS])と基質(CTFβ)の相互作用を阻害し、その結果Aβ生成量が抑制されることを解明した。AlcadeinがX11Lに結合すると、X11LのCYFβへの結合は強まり、PSとCTFβの相互作用は一層強く阻害され、Aβ生成量はさらに低下した。これらの結果は、神経細胞で三量体を形成して代謝的に安定なAPPが、なんらかの理由で三量体が崩壊するとAβの産生が増加する事を示した。AD患者脳の病理標本をAPPおよびAlcadeinの抗体で染色した結果、老人斑周辺の腫大神経突起部にAPPとAlcadeinが蓄積していることが明らかになり、AD発症機構とAlcadeinの関連性を示すことができた。