APP複合体によるβ-アミロイド生成調節機構とAD病態における機能

APP复合物对β-淀粉样蛋白产生的调节及其在AD病理中的作用

• 批准号: 15016002
• 负责人: 鈴木 利治
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016002/
• 关键词: APP; Alcadein; X11L; アルツハイマー病; β-アミロイド; 神経変性; プレセニリン

APPはアルツハイマー病発症原因因子とされているβ-アミロイド(Aβ)の前駆体タンパク質である。APPは一回膜貫通型の膜タンパク質であり、APPの細胞内輸送・代謝過程でAβは生成される。AβはAPP細胞外のβ-サイトで切断され、生成したCTFβが続いて膜内でγ-サイトの切断を受けることにより産生する。研究代表者は、APPは神経細胞では細胞質タンパク質であるX11Lを介して、新規膜タンパク質Alcadeinと三量体を形成していることを明らかにした。三量体を形成しているAPPの代謝は安定しておりAβの生成量は抑制されている。この分子機構を明らかにする目的で、細胞に人為的にCTFβを発現させ、X11LおよびAlcadeinがγ-切断を抑制するかどうかを解析した。その結果、X11Lは酵素(γ-セクリターゼの必須構成因子プレセニリン[PS])と基質(CTFβ)の相互作用を阻害し、その結果Aβ生成量が抑制されることを解明した。AlcadeinがX11Lに結合すると、X11LのCYFβへの結合は強まり、PSとCTFβの相互作用は一層強く阻害され、Aβ生成量はさらに低下した。これらの結果は、神経細胞で三量体を形成して代謝的に安定なAPPが、なんらかの理由で三量体が崩壊するとAβの産生が増加する事を示した。AD患者脳の病理標本をAPPおよびAlcadeinの抗体で染色した結果、老人斑周辺の腫大神経突起部にAPPとAlcadeinが蓄積していることが明らかになり、AD発症機構とAlcadeinの関連性を示すことができた。

APP is the precursor of the disease. APP is a membrane-penetrating type of membrane, APP is an intracellular transport and metabolic process, Aβ is produced. Aβ is produced by β-cleavage of APP outside the cell and γ-cleavage of APP inside the cell. The study representative said that APP cells were formed from cytoplasm and cytoplasm X11L, and new membrane was formed from cytoplasm and cytoplasm Alcadein The metabolism of APP is stable and the production of Aβ is inhibited. The molecular mechanism of this disease is clearly defined, and the artificial CTFβ is detected, X11L and Alcadein γ-cut. As a result, the interaction between X11L enzyme (γ-cTf) and matrix (CTFβ) was inhibited, and the production of Aβ was inhibited. Alcadein binds X11L, CYFβ binds X11L strongly, PS and CTFβ interact strongly, Aβ production decreases. The results show that the formation of three components in neurons, the stability of APP and the increase of Aβ production are the reasons for the collapse of three components. The results of staining for antibodies to APP and Alcadein in AD patients, the accumulation of APP and Alcadein in the enlarged brain protrusions around the age spots, and the relationship between AD pathogenesis and Alcadein were shown.

项目成果

多留偉功, 中矢正, 鈴木利治: "「タンパク質の構造変化・代謝異常と神経変性疾患」わかる実験医学シリーズ「タンパク質がわかる」"羊土社. 132(6) (2003)

Hidetoshi Taru、Tadashi Nakaya、Toshiharu Suzuki：“了解‘蛋白质结构变化、代谢异常和神经退行性疾病’的实验医学系列‘理解蛋白质’”Yodosha 132(6) (2003)。

Araki, Y., 略, Suzuki, T.: "Novel cadherin-related membrane proteins, Alcadeins, enhance the X11-like protein mediated stabilization of amyloid? -protein precursor metabolism."J.Biol.Chem.. 278. 49448-49458 (2003)

Araki, Y., Suzuki, T.：“新型钙粘蛋白相关膜蛋白 Alcadeins 增强 X11 样蛋白介导的淀粉样蛋白前体代谢的稳定性。”J.Biol.Chem.. 278. 49448-49458（ 2003）

Inomata, H., 略, Suzuki, T., 略: "A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 1"J.Biol.Chem.. 278. 2946-22955 (2003)

Inomata, H., Suzuki, T.，缩写：“支架蛋白 JIP-1b 通过 JNK 增强淀粉样前体蛋白磷酸化及其与驱动蛋白轻链 1 的关联”J.Biol.Chem.. 278. 2946-22955 (2003)

Sumioka, 略, Suzuki, T.: "XB51 isoforms mediate Alzheimer's? -amyloid peptide production by X11L-dependent and -independent mechanisms."Biochem.J.. 374. 261-268 (2003)

Sumioka, Suzuki, T.：“XB51 异构体通过 X11L 依赖性和独立机制介导阿尔茨海默病？ -淀粉样肽的产生。”Biochem.J. 374. 261-268 (2003)

Sawamura, N., 略, Suzuki, T., 略: "Modulation of amyloid precursor protein cleavage by cellular Sphingolipids."J.Biol.Chem.. (in press). (2004)

Sawamura, N., Suzuki, T.，省略：“细胞鞘脂对淀粉样前体蛋白裂解的调节”。J.Biol.Chem..（出版中）。