AD病態におけるX11LとAlcadeinによるβ-アミロイド産生制御機構

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老人性痴呆症の中、患者数が最も多いアルツハイマー病(AD)の発症原因としてβ-アミロイド(Aβ)の生成・凝集・蓄積が考えられている。Aβは、前駆体タンパク質APPから二段階のセクリターゼによる切断で生成する。その生成機構を解明することはアルツハイマー病の発症機構を理解し、治療法を見いだす上で重要である。研究代表者は、神経細胞では膜タンパク質APPは単独で膜上に存在しているのではなく、細胞質タンパク質X11Lを介して新規膜タンパク質Alcadeinと相互作用を行い三量体として存在していることを報告してきた。今回、三量体を形成することで、Aβの生成が抑制される分子機構の解明を行った。X11LはAPPおよびAlcadeinへの結合により主に二回目の切断を阻害する事を見いだした。複合体を形成しているAPPには二回目の切断酵素であるγ-セクリターゼの触媒ユニットプレセニリンが近づけないことを生化学的に証明した。X11Lが解離するとAPPだけでなくAlcadeinも協調的にセクリターゼによる代謝を受けることが明らかになった。セクリターゼによってAβと同時に生成される細胞内産物AICDは、近年、遺伝子発現制御に関わっている事が報告されているが、Alcadeinの細胞内産物AlcICDは、AICDの遺伝子発現機能を抑制することがモデル細胞系を用いた実験より明らかになった。この結果はADの発症機構としAβの生成以外にもAICDによる遺伝子発現制御機構の乱れも関わるという仮説を支持する。