AD病態におけるX11LとAlcadeinによるβ-アミロイド産生制御機構

AD 病理中 X11L 和 Alcadein 产生 β-淀粉样蛋白的控制机制

• 批准号: 16015201
• 负责人: 鈴木 利治
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015201/
• 关键词: アルツハイマー病; 老人性痴呆症; β-アミロイド; 神経病態

老人性痴呆症の中、患者数が最も多いアルツハイマー病(AD)の発症原因としてβ-アミロイド(Aβ)の生成・凝集・蓄積が考えられている。Aβは、前駆体タンパク質APPから二段階のセクリターゼによる切断で生成する。その生成機構を解明することはアルツハイマー病の発症機構を理解し、治療法を見いだす上で重要である。研究代表者は、神経細胞では膜タンパク質APPは単独で膜上に存在しているのではなく、細胞質タンパク質X11Lを介して新規膜タンパク質Alcadeinと相互作用を行い三量体として存在していることを報告してきた。今回、三量体を形成することで、Aβの生成が抑制される分子機構の解明を行った。X11LはAPPおよびAlcadeinへの結合により主に二回目の切断を阻害する事を見いだした。複合体を形成しているAPPには二回目の切断酵素であるγ-セクリターゼの触媒ユニットプレセニリンが近づけないことを生化学的に証明した。X11Lが解離するとAPPだけでなくAlcadeinも協調的にセクリターゼによる代謝を受けることが明らかになった。セクリターゼによってAβと同時に生成される細胞内産物AICDは、近年、遺伝子発現制御に関わっている事が報告されているが、Alcadeinの細胞内産物AlcICDは、AICDの遺伝子発現機能を抑制することがモデル細胞系を用いた実験より明らかになった。この結果はADの発症機構としAβの生成以外にもAICDによる遺伝子発現制御機構の乱れも関わるという仮説を支持する。

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of Alzheimer's disease (AD) in China. Aβ is a precursor to the formation of a two-stage cleavage process. The mechanism of disease development is important for understanding and treatment. The researchers reported that there were three different kinds of proteins in the membrane of human brain cells, which were isolated from human brain cells and were mediated by cytoplasmic X11L. The molecular mechanism of Aβ formation and inhibition is explained. X11L is a combination of APP and Alcadein. Complex formation is demonstrated by the presence of two enzymes in the enzyme chain. X11L is a natural product of the APP and the metabolism. Alcadein's intracellular product AlcICD inhibits the gene expression function of AICD, which is also produced by Alcadein cell lines. These results support the development mechanism of AD and AICD in addition to the development mechanism of AD and AICD.

项目成果

Facilitation of stress-induced phosphorylation of β-amyloid precursor protein family members by X11-like/Mint2 protein.

X11-like/Mint2 蛋白促进应激诱导的 β-淀粉样蛋白前体蛋白家族成员的磷酸化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 279
• 作者: Taru;H
• 通讯作者: H

Modulation of Amyloid Precursor Protein Cleavage by Cellular Sphingolipids*

• DOI: 10.1074/jbc.m309832200
• 发表时间: 2004-03
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: N. Sawamura;Mihee Ko;Wenxin Yu;K. Zou;K. Hanada;Toshiharu Suzuki;J. Gong;K. Yanagisawa;M. Michikawa

Coordinated metabolism of alcadein and amyloid β-protein precursor regulates FE65-dependent gene transactivation

• DOI: 10.1074/jbc.m401925200
• 发表时间: 2004-06-04
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Araki, Y;Miyagi, N;Suzuki, T
• 通讯作者: Suzuki, T

The APP intracellular domain forms nuclear multiprotein complexes and regulates the transcription of its own precursor

• DOI: 10.1242/jcs.01323
• 发表时间: 2004-09-01
• 期刊: JOURNAL OF CELL SCIENCE
• 影响因子: 4
• 作者: von Rotz, RC;Kohli, BM;Konietzko, U
• 通讯作者: Konietzko, U

Caspase cleavage of β-amyloid precursor protein is regulated by cytoplasmic phosphorylation.

β-淀粉样蛋白前体蛋白的半胱天冬酶裂解受细胞质磷酸化的调节。

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Letter 567
• 作者: Taru;H.
• 通讯作者: H.