アルツハイマー病脳低密度膜画分における脂質ヒドロペルオキシドとアミロイドβ蛋白

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アポリポ蛋白E(APOE)のタイプ4(APOE4)はアルツハイマー病(AD)全般に共通する遺伝的危険因子であるが、APOE4とADの発症に関連する病的機序については未だ確立していないのが現状である。我々はアミロイドβ蛋白(Aβ)が酸化ストレスによって増加すること、Aβそのものがフリーラジカルを産生すること、in vitroではあるがAPOEのアイソフォーム依存性の抗酸化作用が証明されたこと、などより、酸化ストレスとAPOEとの関連という視点から、検討をすすめてきた。まず、ヒト脳の過酸化脂質をthiobarbituric acid reactive substances(TBARS)として測定したものでは、ADやダウン症候群では対照脳よりもTBARSが有意に増加しており、APOEのタイプ別に見ると、AD群の中で、APOE3ホモとAPOE4ホモの間で有意差が認められた。次に我々はAPOEノックアウト(APOE-KO)マウスを用いて同様な検討を行った。マウスの野生型APOEはヒトAPOE4,に相当するものと考えられているが、APOE-KOマウスでは野生型よりもTBARSが有意に増加しており、これはAPOEの抗酸化作用を示唆するものと考えられた。更にAPOE4ノックイン(APOE4-KI)マウスとAPOE3ノックイン(APOE3-KI)マウスとを比較した。有意差には至らなかったが、APOE4-KIにおいてE3-KIよりもTBARSの増加傾向が認められた。Aβの産生部位と考えられている脳の低密度膜画分(LDM)ドメインを精製して比較した場合も、同様の傾向が認められた。本研究では、APOE-KOマウスにおいて有意な酸化ストレスの亢進が認められ、APOEが抗酸化作用を有する司能性が示唆された。また、有意差には至らなかったが、APOE4-KIマウスにおいてAPOE3-KIマウスより過酸化脂質の増加傾向が認められ、APOE4がAPOE3よりも抗酸化作用が乏しい可能性が示唆された。本研究では証明には至らなかったが、APOE4→酸化ストレスへの脆弱性→Aβの神経毒性増強→神経細胞死促進→AD発症という仮説の合理性は更なる検討に値するものと考えられた。今後さらに対象数を増やすとともに、特異的な過酸化物の測定やLMD以外の画分に対する検討も含めて解析していく予定である。