アルツハイマー病脳低密度膜画分における脂質ヒドロペルオキシドとアミロイドβ蛋白

阿尔茨海默病大脑低密度膜部分中的脂质氢过氧化物和淀粉样β蛋白

• 批准号: 15016016
• 负责人: 玉岡 晃
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016016/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ蛋白; アポリポ蛋白E; 酸化ストレス; 過酸化脂質; thiobarbituric acid reactive substances; 低密度膜画分

アポリポ蛋白E(APOE)のタイプ4(APOE4)はアルツハイマー病(AD)全般に共通する遺伝的危険因子であるが、APOE4とADの発症に関連する病的機序については未だ確立していないのが現状である。我々はアミロイドβ蛋白(Aβ)が酸化ストレスによって増加すること、Aβそのものがフリーラジカルを産生すること、in vitroではあるがAPOEのアイソフォーム依存性の抗酸化作用が証明されたこと、などより、酸化ストレスとAPOEとの関連という視点から、検討をすすめてきた。まず、ヒト脳の過酸化脂質をthiobarbituric acid reactive substances(TBARS)として測定したものでは、ADやダウン症候群では対照脳よりもTBARSが有意に増加しており、APOEのタイプ別に見ると、AD群の中で、APOE3ホモとAPOE4ホモの間で有意差が認められた。次に我々はAPOEノックアウト(APOE-KO)マウスを用いて同様な検討を行った。マウスの野生型APOEはヒトAPOE4,に相当するものと考えられているが、APOE-KOマウスでは野生型よりもTBARSが有意に増加しており、これはAPOEの抗酸化作用を示唆するものと考えられた。更にAPOE4ノックイン(APOE4-KI)マウスとAPOE3ノックイン(APOE3-KI)マウスとを比較した。有意差には至らなかったが、APOE4-KIにおいてE3-KIよりもTBARSの増加傾向が認められた。Aβの産生部位と考えられている脳の低密度膜画分(LDM)ドメインを精製して比較した場合も、同様の傾向が認められた。本研究では、APOE-KOマウスにおいて有意な酸化ストレスの亢進が認められ、APOEが抗酸化作用を有する司能性が示唆された。また、有意差には至らなかったが、APOE4-KIマウスにおいてAPOE3-KIマウスより過酸化脂質の増加傾向が認められ、APOE4がAPOE3よりも抗酸化作用が乏しい可能性が示唆された。本研究では証明には至らなかったが、APOE4→酸化ストレスへの脆弱性→Aβの神経毒性増強→神経細胞死促進→AD発症という仮説の合理性は更なる検討に値するものと考えられた。今後さらに対象数を増やすとともに、特異的な過酸化物の測定やLMD以外の画分に対する検討も含めて解析していく予定である。

APOE-4 (APOE-4) is a common genetic risk factor for AD, and APOE-4 and AD are related to the pathogenesis of AD. The anti-acidification effect of APOE dependent on Aβ protein (Aβ) is demonstrated in vitro by increasing the activity of A β protein and increasing the activity of A β protein. In AD and AD syndrome, TBARS is intentionally increased. In AD group, TBARS is intentionally increased. In AD group, TBARS is intentionally increased. In AD group, TBARS is intentionally increased. The second time I tried to use APOE to get rid of it (APOE-KO), I tried to use APOE to get rid of it, and I tried to use APOE to get rid of it. The wild-type APOE was found to have increased its activity against APOE4, which is equivalent to increasing the activity of APOE against TBARS. APOE4-KI (APOE3-KI) Intentional differences in the tendency to increase TBARS, APOE4-KI, E3-KI, etc. Aβ is produced in the low density film (LDM). In this study, APOE-KO was found to have the ability to inhibit acidification. APOE4-KI has the potential to increase the activity of hyperacidified lipids, APOE4-APOE3 has the potential to increase the activity of antiacidified lipids. This study demonstrates that APOE4→ Ser vulnerability →Aβ neurotoxicity enhancement → Neurocytolysis promotion →AD development → Ser rationality → Ser evaluation. In the future, the number of images will increase, and the number of images will increase.

项目成果

Ishii K: "MRI of idiopathic lumbosacral plexopathy"Neurology. (on line)(in press).

Ishii K：“特发性腰骶神经丛病的 MRI”神经病学。

玉岡 晃: "眼輪筋反射、眉間反射、D輪筋反射"CLINICAL NEUROSCIENCE. (in press).

Akira Tamaoka：“眼轮匝肌反射、眉间反射、D 轮匝肌反射”（临床神经科学）。

玉岡 晃: "重症筋無力症に伴った筋萎縮と運動ニューロン疾患との鑑別が困難であった症例"こころの臨床a・la・carte. 22(増刊号). 98-100 (2003)

Akira Tamaoka：“难以区分重症肌无力和运动神经元疾病相关的肌肉萎缩的病例”Kokoro no Clinique a·la·carte 22（特刊）98-100（2003）。

Ishii K: "Pravastatin at 10mg/day does not decrease plasma levels of either amyloid-beta (Abeta)40"Neurosci Lett. 350. 161-164 (2003)

Ishii K：“每天 10 毫克的普伐他汀不会降低淀粉样蛋白 - β (Abeta)40 的血浆水平”Neurosci Lett。

Saido TC: "Discussions on role of neprilysin and degrading system"Psycho geriatrics. 4. 13-18 (2004)

Saido TC：“关于脑啡肽酶和降解系统的作用的讨论”老年精神病学。