アルツハイマー病脳低密度膜画分におけるアミロイドβ蛋白と過酸化脂質の相関について

阿尔茨海默病脑低密度膜组分中β淀粉样蛋白与脂质过氧化物的相关性

• 批准号: 16015220
• 负责人: 玉岡 晃
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015220/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ蛋白; BACE1; 低密度膜画分; 酸化ストレス; pro-oxidant; anti-oxidant

アルツハイマー病脳においては酸化的障害が認められ、しかもそれがAβの蓄積に先行して沈着することが知られている。また、酸化ストレスによって、細胞内Aβ、特にAβ42が増加するという知見やAβがフリーラジカルの産生に関与していることが明らかにされている。一方、AD脳の低密度膜画分(LDM)には、AβのみでなくAPP、BACE1やプレセニリンが濃縮されて存在し、酸化ストレスによってBACE1が増加することが報告されている。本研究では、AD脳やそのLDM画分におけるAβ、BACE1、酸化ストレスの相関関係を解析することを目的にした。BACE1に関しては、ポリクローナル抗体を作成し、免疫組織化学やウェスタンブロットを用いて解析した。酸化ストレスについては、過酸化脂質を測定し、Aβとの相関を解析するとともに、全脳とLDM画分での比較検討を行った。BACE1のN末端に対する抗体もC末端に対する抗体もポジティブコントロールの66KのBACE1を認識しており、脳ではBACE1はSDS抽出画分に回収されていた。免疫組織化学ではBACE1とMAP2の局在が一致し、GFAPとは一致しなかったことより、BACE1の主な産生細胞は神経細胞であることがわかった。MAP2、BACE1、GFAPのウェスタンブロットを比較し、これらを定量すると、脳全体では神経細胞の脱落のために、BACE1はADでは対照より低下していたが、神経細胞当たりで換算すると、ADでは対照よりも有意に増加していた。酸化ストレスでBACE1が増加するという知見がみられることから、LDM画分での酸化ストレスを検討した。まず脳全体のAβ分子種と過酸化脂質との相関を解析したが、過酸化脂質は不溶性Aβ42とのみ正の相関を示した。全脳とLDM画分を比較すると、脳全体ではADが対照より過酸化脂質の増加傾向がみられたが、LDM画分では予想に反して、ADで有意に減少していた。Aβと酸化ストレスの間には金属が介在する可能性が考えられてきたが、AβはN末端よりで金属と結合し、C末端より35位のメチオニンにおいて金属還元作用を有することが知られている。金属還元作用はAβが金属を介して重合してはじめて発揮されることが知られている。即ち、Aβは重合状態などの条件下では、pro-oxidantとして、即ち酸化促進的に働くことが知られている一方で、最近、生理的な低濃度では抗酸化的に作用することが報告されてきた。つまりある条件下ではAβの金属をキレートする作用および還元する作用が働き、酸化を促進するが、髄液などの生理的条件下ではキレート作用が主に作用し、酸化抑制的に作用するというものである。本研究で明らかとなった、不溶性Aβ42と過酸化脂質の正の相関やLDM画分の酸化ストレスの抑制は、それぞれ重合Aβのpro-oxidant作用、非重合Aβのanti-oxidant作用に由来する可能性が示唆された。

Aβ accumulation is the first to occur in the body. The increase of Aβ and Aβ42 in cells was related to the production of Aβ. On the one hand, AD low density film (LDM), Aβ, APP, BACE1 and BACE1 are concentrated in the presence of acid, BACE1 and BACE1 are increased in the presence of acid. The purpose of this study is to analyze the correlation between Aβ, BACE1 and LDM. BACE1 is related to the preparation of antibodies, immunohistochemistry and analysis of antibodies. A comparative study was conducted on the analysis of the correlation between Aβ and LDM. BACE1 N-terminal antibody to C-terminal antibody to 66K BACE1 recognition, BACE1 SDS extraction Immunohistochemistry: BACE1, MAP2, GFAP, BACE1, host cells, neurocytes MAP2, BACE1, GFAP and their derivatives are compared, quantified, and all of them shed cells. BACE1 and AD are compared to each other, and AD is compared to each other. BACE1 increases in acidity and LDM decreases in acidity. Analysis of the correlation between all Aβ molecular species and peracidified lipids, and the correlation between peracidified lipids and insoluble Aβ42. The LDM score was compared with the AD score, and the AD score was reduced intentionally. The possibility of metal reduction in the middle of Aβ-acid transition is discussed. The metal binding in the N terminal of Aβ-acid transition is discussed. The metal reduction in the middle of A β-acid transition is discussed. Aβ-metal interaction is the interaction between metal and metal. That is, under the condition of coincidence, Aβ is pro-oxidant, i.e., acid-promoting, anti-acidification, and physiological low concentration. Under physiological conditions, Aβ is the main metal in the reaction and the main metal in the reaction is the inhibitor of acidification. This study demonstrates the possibility of inhibition of the acidification of insoluble Aβ42 and peracidified lipids, as well as the pro-oxidant effect of coincident Aβ and the anti-oxidant effect of non-coincident Aβ.

项目成果

Discussions on phosphorylated tau and other biochemical markers

关于磷酸化 tau 和其他生化标志物的讨论

• 发表时间: 2004
• 期刊: Psychogeriatrics 4
• 作者: Wakamatsu;Y.;Osumi;N.;Weston;J;大隅典子訳(ゲアリー・マーカス著);Saido TC;Matsuda K;Urakami K
• 通讯作者: Urakami K

MRI of idiopathic lumbosacral plexopathy

特发性腰骶丛病的 MRI

• 发表时间: 2004
• 期刊: Neurology 63
• 作者: Wakamatsu;Y.;Osumi;N.;Weston;J;大隅典子訳(ゲアリー・マーカス著);Saido TC;Matsuda K;Urakami K;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;Ishii K;Ishii K
• 通讯作者: Ishii K

痴呆の薬物療法は今

痴呆症的药物治疗现已可用。

• 发表时间: 2004
• 作者: Wakamatsu;Y.;Osumi;N.;Weston;J;大隅典子訳(ゲアリー・マーカス著);Saido TC;Matsuda K;Urakami K;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;Ishii K;Ishii K;玉岡 晃;玉岡 晃
• 通讯作者: 玉岡 晃

Discussions on laminin as possible biomarkers for neurodegenerative dementia

关于层粘连蛋白作为神经退行性痴呆的可能生物标志物的讨论

• 发表时间: 2004
• 期刊: Psychogeriatrics 4
• 作者: Wakamatsu;Y.;Osumi;N.;Weston;J;大隅典子訳(ゲアリー・マーカス著);Saido TC;Matsuda K
• 通讯作者: Matsuda K

神経内科学書

神经病学书

• 发表时间: 2004
• 作者: Wakamatsu;Y.;Osumi;N.;Weston;J;大隅典子訳(ゲアリー・マーカス著);Saido TC;Matsuda K;Urakami K;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;玉岡 晃;Ishii K;Ishii K;玉岡 晃
• 通讯作者: 玉岡 晃