DRPLAモデルマウス脳の病態生理

DRPLA模型小鼠脑病理生理学

• 批准号: 15016125
• 负责人: 青崎 敏彦
• 金额: $ 4.54万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016125/
• 关键词: DRPLA; カルシウム; CAGリピート; 神経変性疾患; CREB; トリプレットリピート

DRPLA(歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症)は常染色体優性遺伝で伸張したポリグルタミン鎖が細胞毒牲の原因と考えられる疾患である。我々はヒトの変異DRPLA遺伝子を導入したトランスジェニックマウス(Q129)を用いてその病態生理を生理学的に考察した。生後12週以降の末期の海馬とけいれんを出し始める生後4週齢の淡蒼球のマウス脳スライスを電気生理学的に調べた。Q129マウスでは全脳の萎縮が著名で海馬も著名な萎縮が見られる。生後12週以降の海馬では、形態的に錐体細胞の樹状突起上のspineの数に減少傾向があるものの有意差はない。軸策のboutonの数にも差はなかった。しかし、(1)場電位の記録による刺激応答曲線からQ129マウスで応答が小さい。(2)EPSC(AMPA成分)とIPSC(GABA成分)の比には変化ないがEPSCのAMPA/NMDA比からAMPA受容体とGABA-A受容体の減少が示唆された。そこでそれそれのアゴニストを投与して用量応答曲線を調べた結果AMPA受容体とGABA-A受容体の減少、NMDA受容体の正常が確認された。しかし、どの受容体も機能的には正常であった。(3)2発の電気刺激によってpaired pulse ratioを調べた結果、海馬ではQ129でpaired pulse facilitationが更に亢進していた。(4)シナプス可塑性について調べたところLTPのearly phaseは正常であったが、late phaseが有意に小さく、CREBを介する蛋白合成に障害があることがわかった。しかし、強度のテタヌス刺激を与えるとその有意さは消失した。次に,(5)生後4週の淡蒼球を調べた結果、変化のあったのはpaired pulse ratioで正常では小さなpaired pulse facilitationがQ129ではpaired pulse depressionに変わっていた。以上の結果は、DRPLAの症状の痴呆やてんかん、ミオクローヌスをいずれも引き起こす可能牲のあるものであったが、その中でも最もprimaryな異常として「細胞内カルシウムの処理機構に異常」があることを示すものである。

Drpla（齿状核红色核/球状路易斯萎缩）是一种疾病，被认为是由于多谷氨酰胺链而被常染色体显性遗传扩展而引起的细胞毒性的原因。我们在生理上检查了引入了转基因人Drpla基因的转基因小鼠（Q129）的病理生理学。在12周大的时候，经过电生理检查，在4周大的pallidus的小鼠脑切片开始产生末端海马和抽搐。 Q129小鼠表现出整个大脑的萎缩，并且还可以看到海马中的显着萎缩。在12周龄后的海马中，金字塔细胞树突上的棘突数量降低，但没有显着差异。车轴上的胸子数量没有差异。但是，（1）基于磁场电位记录，基于刺激响应曲线，Q129小鼠的反应很小。 （2）EPSC（AMPA成分）与IPSC（GABA组件）的比率没有变化，但是EPSC的AMPA/NMDA比率表明AMPA受体和GABA-A受体的降低。因此，通过施用该激动剂并检查剂量响应曲线来检查剂量反应曲线，并确认降低了AMPA和GABA-A受体，并且NMDA受体是正常的。但是，所有受体在功能上都是正常的。 （3）在使用两个电刺激检查配对的脉冲比之后，在Q129的海马中进一步增加了配对的脉冲设施。 （4）当我们研究突触可塑性时，LTP的早期阶段是正常的，但是晚期明显较小，并且发现它在CREB介导的蛋白质合成中受到了损害。然而，当应用破伤风刺激时，破伤风刺激的重要性消失了。接下来，（5）在4周龄时检查了Globus pallidus后，变化的脉冲比率是配对的，在正常情况下，在Q129中，将小的配对脉冲设施更改为配对的脉冲抑郁症。以上结果有可能引起所有DRPLA症状，例如痴呆，癫痫和肌阵挛，但最主要的异常是“处理细胞内钙的机制异常”。