DRPLAモデルマウス脳の病態生理

DRPLA模型小鼠脑病理生理学

• 批准号: 15016125
• 负责人: 青崎 敏彦
• 金额: $ 4.54万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016125/
• 关键词: DRPLA; カルシウム; CAGリピート; 神経変性疾患; CREB; トリプレットリピート

DRPLA(歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症)は常染色体優性遺伝で伸張したポリグルタミン鎖が細胞毒牲の原因と考えられる疾患である。我々はヒトの変異DRPLA遺伝子を導入したトランスジェニックマウス(Q129)を用いてその病態生理を生理学的に考察した。生後12週以降の末期の海馬とけいれんを出し始める生後4週齢の淡蒼球のマウス脳スライスを電気生理学的に調べた。Q129マウスでは全脳の萎縮が著名で海馬も著名な萎縮が見られる。生後12週以降の海馬では、形態的に錐体細胞の樹状突起上のspineの数に減少傾向があるものの有意差はない。軸策のboutonの数にも差はなかった。しかし、(1)場電位の記録による刺激応答曲線からQ129マウスで応答が小さい。(2)EPSC(AMPA成分)とIPSC(GABA成分)の比には変化ないがEPSCのAMPA/NMDA比からAMPA受容体とGABA-A受容体の減少が示唆された。そこでそれそれのアゴニストを投与して用量応答曲線を調べた結果AMPA受容体とGABA-A受容体の減少、NMDA受容体の正常が確認された。しかし、どの受容体も機能的には正常であった。(3)2発の電気刺激によってpaired pulse ratioを調べた結果、海馬ではQ129でpaired pulse facilitationが更に亢進していた。(4)シナプス可塑性について調べたところLTPのearly phaseは正常であったが、late phaseが有意に小さく、CREBを介する蛋白合成に障害があることがわかった。しかし、強度のテタヌス刺激を与えるとその有意さは消失した。次に,(5)生後4週の淡蒼球を調べた結果、変化のあったのはpaired pulse ratioで正常では小さなpaired pulse facilitationがQ129ではpaired pulse depressionに変わっていた。以上の結果は、DRPLAの症状の痴呆やてんかん、ミオクローヌスをいずれも引き起こす可能牲のあるものであったが、その中でも最もprimaryな異常として「細胞内カルシウムの処理機構に異常」があることを示すものである。

DRPLA(Dentiform Nucleus Erythrocyte Atrophy) is an autosomal dominant disorder that causes cell toxicity. We have investigated the physiological aspects of the disease by introducing different DRPLA genes into the system (Q129). From the 12th week of life to the 4th week of life, the hippocampus and hippocampus are regulated by electrical physiology. Q129. From 12 weeks after birth, the number of spines on the dendrites of hippocampal neurons and pyramidal cells tends to decrease. The number of boutons on the axis is different. (1) Stimulus response curve of field potential recording: Q129: The response curve is small. (2) The ratio of EPSC(AMPA component) to IPSC(GABA component) changed, and the ratio of AMPA/NMDA of EPSC to AMPA receptor and GABA-A receptor decreased. The results showed that AMPA receptor and GABA-A receptor decreased and NMDA receptor was normal. The function of the receiver is normal. (3)2 As a result of electrical stimulation, the paired pulse ratio of hippocampus Q129 was increased. (4)The early phase of LTP is normal, the late phase is intentionally small, and CREB is an obstacle to protein synthesis. The intensity of the stimulus is intentionally lost. Second,(5) After 4 weeks of life, the pale ball is adjusted to the result, the change is not normal, the paired pulse ratio is small, the paired pulse facilitation is Q129, the paired pulse depression is not normal. These results indicate that the symptoms of DRPLA may be related to dementia, and that the primary abnormality may be related to the cellular processing mechanism.