歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症モデルマウスの病態生理

齿状红核/苍白球Luys体萎缩模型小鼠的病理生理学

基本信息

批准号：
16015336
负责人：
青崎敏彦
金额：
$ 3.78万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)の病霞は患者のDRPLA遺伝子のCAGリピート(ポリグルタミンをコード)の異常伸長が異常蛋白の核内集積、転写障害を引き起こし、機能異常をもたらすと考えられている、我々は伸長した変異DRPLA遺伝子(129リピート)を導入したトランスジェエックマウス(Q129)から得られた脳切片を用いてDRPLAの病態生理を海馬、小脳、淡蒼球で電気生理学的に検討した。このマウスは生後早期にてんかんとミオクローヌスが出現して生後16週までには死亡する。無症状の生後8-13日齢のマウスの小脳深部核では異常は認められなかったが、4-5週齢の淡蒼球ではpaired pulse facilitation (PPF)からpaired pulse depression (PPD)への逆転が見られた。同じ時期の小脳プルキンエ細胞では登上線維剃激によるEPSCのdacay constanga短縮していた。12週齢では登上線維ならびに平行線維によるBPSCのpaire pulse ratioの低下が認められ、登上線維からのシナプス形成は正常であったが、遠位の樹状突起の退縮があることが電気生理学的に推定された。海馬CA1領域の錐体細胞では4-5週齢では大きかったEPSCが14-15週齢になると小さくなり、PPFも増大していった。14-15週齢の末期ではEPSCの減弱とNMDA/AMPA比やpaired pulse ratioの増大、AMPA受容体およびGABA受容体の減少が観察された。NMDA受容体はそれに比して変化は認められなかった.また受容体そのもののkineticsは正常であった.さらに、CREBの系の関与が疑われたため、シナプス伝達のlate phaseの長期増強現象が障害されているか否かについて調べたところ、弱い剃激条件下(テタヌス1園)では長期増強のearly phasはコントロールに比べて長く続かなかった。4回のテタヌスを与えるとearly phaseにもlate phaseにも有意差は認められなかった.以上のことからポリグルタミン鎖の異常伸長は年齢依存的および脳部位特異的にシナプス機能の異常とシナプス可塑性の異常を来たすことが窮らかとなった.その共通の異常の可能性としては細胞内カルシウムのhomeostasisの異常が考えられ、このことがDRPLA症状発現の原因のひとつと考えることができる。

人们认为，患者的DRPLA基因的CAG重复（编码多谷氨酰胺）的异常伸长会导致核积累和异常蛋白质的转录疾病，从而导致异常功能异常。我们使用了从转移小鼠（Q129）获得的脑部切片，这些小鼠（Q129）引入了扩展突变的Drpla基因（129个重复序列），从而在电生理学上检查了海马，小脑和Globus pallidus中Drpla的病理生理学。该老鼠在生命的早期就会发展为癫痫病和肌阵挛，并在16周龄时死亡。在无症状的8-13天大小鼠的深小脑核中未观察到异常，但是在4-5周大的Globus Pallidus中观察到配对脉冲制备（PPF）逆转成对的脉冲抑郁症（PPF）。同时，小脑浦肯野细胞通过剃须和dacay constanga缩短。在12周龄时，由于攀爬纤维和平行纤维，观察到BPSC的成对脉冲比率降低，尽管从攀爬纤维引起的突触形成是正常的，但在电生理学上估计，远端树突的消退。在海马CA1区域的锥体细胞中，EPSC在4-5周龄时大大，而PPF在14-15周龄时也增加了。 EPSC的衰减，NMDA/AMPA比和配对脉冲比率增加，并在14-15周结束时观察到AMPA和GABA受体降低。相比之下，NMDA受体没有变化。受体本身是正常的。此外，由于怀疑CREB系统的参与，我们研究了突触传播中晚期的长期增强现象是否受损。在弱剃光的条件下（破伤风1码），长期增强早期PHA的持续时间不超过对照组。接受四个破伤风后的早期或后期之间没有显着差异。以上结果表明，多谷氨酰胺链的异常伸长在年龄依赖性和脑特异性方式中引起突触功能和突触可塑性的异常。这种异常的常见可能性是细胞内钙稳态的异常，这可以被视为DRPLA症状的原因之一。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Calcium-permeable AMPA receptors promote misfolding of mutant SOD1 and development of amyotrophic lateral sclerosis in a transgenic mouse model

钙渗透性 AMPA 受体促进转基因小鼠模型中突变型 SOD1 的错误折叠和肌萎缩侧索硬化症的发展

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Human Molecular Genetics 13
影响因子：
0
作者：
Sakakida Y;Miyamoto Y;Nagoshi E;Akashi M;Nakamura TJ;Mamine T;Kasahara M;Minami Y;Yoneda Y;Takumi T;Tateno Mら
通讯作者：
Tateno Mら