歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症モデルマウスの病態生理

齿状红核/苍白球Luys体萎缩模型小鼠的病理生理学

• 批准号: 16015336
• 负责人: 青崎 敏彦
• 金额: $ 3.78万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015336/
• 关键词: 神経変性疾患; トリプレットリピート病; ポリグルタミン鎖; トランスジェニック; 電気生理

歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)の病霞は患者のDRPLA遺伝子のCAGリピート(ポリグルタミンをコード)の異常伸長が異常蛋白の核内集積、転写障害を引き起こし、機能異常をもたらすと考えられている、我々は伸長した変異DRPLA遺伝子(129リピート)を導入したトランスジェエックマウス(Q129)から得られた脳切片を用いてDRPLAの病態生理を海馬、小脳、淡蒼球で電気生理学的に検討した。このマウスは生後早期にてんかんとミオクローヌスが出現して生後16週までには死亡する。無症状の生後8-13日齢のマウスの小脳深部核では異常は認められなかったが、4-5週齢の淡蒼球ではpaired pulse facilitation (PPF)からpaired pulse depression (PPD)への逆転が見られた。同じ時期の小脳プルキンエ細胞では登上線維剃激によるEPSCのdacay constanga短縮していた。12週齢では登上線維ならびに平行線維によるBPSCのpaire pulse ratioの低下が認められ、登上線維からのシナプス形成は正常であったが、遠位の樹状突起の退縮があることが電気生理学的に推定された。海馬CA1領域の錐体細胞では4-5週齢では大きかったEPSCが14-15週齢になると小さくなり、PPFも増大していった。14-15週齢の末期ではEPSCの減弱とNMDA/AMPA比やpaired pulse ratioの増大、AMPA受容体およびGABA受容体の減少が観察された。NMDA受容体はそれに比して変化は認められなかった.また受容体そのもののkineticsは正常であった.さらに、CREBの系の関与が疑われたため、シナプス伝達のlate phaseの長期増強現象が障害されているか否かについて調べたところ、弱い剃激条件下(テタヌス1園)では長期増強のearly phasはコントロールに比べて長く続かなかった。4回のテタヌスを与えるとearly phaseにもlate phaseにも有意差は認められなかった.以上のことからポリグルタミン鎖の異常伸長は年齢依存的および脳部位特異的にシナプス機能の異常とシナプス可塑性の異常を来たすことが窮らかとなった.その共通の異常の可能性としては細胞内カルシウムのhomeostasisの異常が考えられ、このことがDRPLA症状発現の原因のひとつと考えることができる。

CAG of DRPLA gene in patients with DRPLA The abnormal elongation of DRPLA gene (Q129) was induced by abnormal protein accumulation in nucleus, abnormal protein expression, abnormal protein function, abnormal DRPLA gene expression, abnormal DRPLA gene expression, abnormal DRPLA gene The study of electrophysiology in the light sphere. This is the first time that a child dies. 8-13 days after birth without symptoms, abnormal paired pulse facilitation (PPF) and paired pulse depression (PPD) were observed in the deep nucleus at 4-5 weeks. At the same time, the cells of the small group were shortened by the dacay constana of EPSC. 12 weeks later, the paire pulse ratio of BPSC was lower than that of the upper line dimension and the parallel line dimension. The formation of the upper line dimension was normal, and the retreat of the distant dendritic process was estimated by electrical physiology. The pyramidal cells in CA1 domain of hippocampus are 4-5 weeks old and EPSC is 14-15 weeks old. 14-15 At the end of the cycle, the decrease of EPSC, the increase of NMDA/AMPA ratio and the decrease of AMPA receptor and GABA receptor were observed. NMDA is the only one that can be used. The dynamics of the receptor are normal. In addition, CREB system is related to the long-term enhancement of late phase, which is harmful to the long-term enhancement of early phase under the condition of weak excitation. 4. Early phase, late phase, intentional difference, recognition. The abnormal elongation of the lock is dependent on the position of the lock. The abnormal plasticity of the lock is dependent on the position of the lock. The possibility of common abnormalities in DRPLA and the causes of DRPLA symptoms are discussed.

项目成果

Calcium-permeable AMPA receptors promote misfolding of mutant SOD1 and development of amyotrophic lateral sclerosis in a transgenic mouse model

钙渗透性 AMPA 受体促进转基因小鼠模型中突变型 SOD1 的错误折叠和肌萎缩侧索硬化症的发展

• 发表时间: 2004
• 期刊: Human Molecular Genetics 13
• 作者: Sakakida Y;Miyamoto Y;Nagoshi E;Akashi M;Nakamura TJ;Mamine T;Kasahara M;Minami Y;Yoneda Y;Takumi T;Tateno Mら
• 通讯作者: Tateno Mら