転写因子AML1によるT細胞のTh1/Th2系列への振り分け制御機構の解明

转录因子 AML1 阐明 T 细胞谱系分布为 Th1/Th2 谱系的控制机制

• 批准号: 15019009
• 负责人: 渡邊 利雄
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019009/
• 关键词: Runx1; Runx3; Th1; Th2; 胸腺細胞分化; Tgマウス; GATA-3

昨年度までに、Runx1がGATA-3の発現を抑制することを通してTh2細胞分化を抑制すること(小峰らJ.Exp.Men.,2003)、Runx3がCD4T細胞の発生を抑制すること(EhlersらJ.Immunol.,2003)を、in vitroの実験から明らかにした。これらの成果から、転写因子Runx1,3が、感染応答に重要なCD4SPT細胞の発生と、Th1・Th2細胞分化の制御因子である可能性を示した。今年度はRunx1,3がCD4,8細胞分化や、Th1、Th2細胞分化を如何にコントロールしているのかを、遺伝子導入マウスを用いて明らかにし、CD4SP T細胞の発生や、Th1、Th2細胞分化をコントロールするための基礎となる成果を得ることを目的とした。lck-Runx3-Tgマウスを作製したところ、CD4細胞の激減とCD8細胞の激増が見られた。これより、Runx3はCD4サイレンサーとして働きCD4細胞分化を制御していることに加えて、細胞性免疫を担うCD8細胞の分化に促進的に働く可能性が示された。一方Runx1に関しては、我々や海外のグループの解析結果から、T細胞ではこれまで主に解析されてきたN末端の短いp-Runx1ではなくN末端の長いd-Runx1が主として発現していることが最近判明した。そこでT細胞分化における2つのアイソフォームの機能を解析するためにcre-loxPシステムを用いてconditionalに各アイソフォームを発現するTgマウスを作成した。lck-creマウスを用いた解析から、d-Runx1-TgマウスではDP細胞が激減しCD4、CD8細胞分化が抑制された。一方p-Runx1-Tgマウスでは、DP細胞の激減は見られなかったが、CD4細胞の減少とCD8細胞の増加が見られた。

Yesterday's annual ま で に, Runx1 が GATA - 3 の 発 now を inhibit す る こ と を tong し て Th2 cells differentiation を inhibit す る こ と (xiao feng ら j. xp. Men., 2003), Runx3 が CD4T cells の 発 raw を inhibit す る こ と (employee with ら J.I mmunol., 2003) を, in vitro た experiment ら Ming ら た に た た. こ れ ら の results か ら Runx1, planning to write factor, 3 が, infection 応 answer important な に CD4SPT cells の 発 と, Th1, Th2 cells differentiation の suppression factor で あ を る possibility in し た. Our は Runx1, 3 が CD4, 8 cell differentiation や, Th1, Th2 cells differentiation を how に コ ン ト ロ ー ル し て い る の か を, but 伝 import マ ウ ス を with い て Ming ら か に し, CD4SP T cells の 発 や, Th1, Th2 cells differentiation を コ ン ト ロ ー ル す る た め の based と な を る achievements have る こ と を purpose と し た. The lck-Runx3-Tg ウスを was used to create a たと ろ ろ, CD4 cells were <s:1> stimulated to decrease と, and CD8 cells were が stimulated to increase が as shown in られた. こ れ よ り, Runx3 は CD4 サ イ レ ン サ ー と し て 働 き CD4 cell differentiation を suppression し て い る こ と に plus え て, cell immunity を bear う CD8 cells の に promote に 働 が く possibility in さ れ た. Party Runx1 に masato し て は, I 々 や overseas の グ ル ー プ の analytical results か ら, T cell で は こ れ ま で main analytical さ に れ て き た N terminal の short い p - Runx1 で は な く N terminal の い d - Runx1 long が main と し て 発 now し て い る こ と が recently.at し た. そ こ で T cell differentiation に お け る 2 つ の ア イ ソ フ ォ ー ム の function analytical す を る た め に cre - loxP シ ス テ ム を with い て conditional に each ア イ ソ フ ォ ー ム を 発 now す る Tg マ ウ ス を made し た. LCK - cre マ ウ ス を with い た parsing か ら, d - Runx1 - Tg マ ウ ス で が は DP cells induced reduction し CD4, CD8 cell differentiation が inhibit さ れ た. A p - Runx1 - Tg マ ウ ス で は, DP cells の shock reduction は see ら れ な か っ た が の reduce と CD8 and CD4 cells の raised plus が see ら れ た.

项目成果

O.Niizeki, et al.: "Angiogenesis-related mouse puromycin-insensitive leucyl-specific aminopeptidase is a molecular target of transcription factor PEBP2 in endothelial cells."Arch.Biochem.Biophys.. (in press). (2004)

O.Niizeki 等人：“血管生成相关的小鼠嘌呤霉素不敏感的亮氨酰特异性氨肽酶是内皮细胞中转录因子 PEBP2 的分子靶标。”Arch.Biochem.Biophys..（出版中）。

A.M.Ehlers, et al.: "Morpholino antisense oligonucleotide-mediated gene knockdown during thymocyte development reveals role for Runx3 transcription factor in CD4 silencing during development of CD4-/CD8+ thymocytes."J.Immunol. 171. 3594-3604 (2003)

A.M.Ehlers 等人：“胸腺细胞发育过程中吗啡啉反义寡核苷酸介导的基因敲低揭示了 Runx3 转录因子在 CD4-/CD8 胸腺细胞发育过程中 CD4 沉默中的作用。”J.Immunol。

T.Takahashi, et al.: "A Mutant Receptor Tyrosine Phosphatase CD148 Causes Defects in Vascular Development"M.C.B.. 23. 1817-1831 (2003)

T.Takahashi 等人：“突变受体酪氨酸磷酸酶 CD148 导致血管发育缺陷”M.C.B. 23. 1817-1831 (2003)

O.Komine, et al.: "The runx1 transcription factor inhibits the differetiation of naive CD4+ T cells into the Th2 lineage by repressing GATA3 expression."J.Exp.Med.. 198. 51-61 (2003)

O.Komine 等人：“runx1 转录因子通过抑制 GATA3 表达来抑制初始 CD4 T 细胞向 Th2 谱系的分化。”J.Exp.Med.. 198. 51-61 (2003)

K.Shida, et al.: "Hemocytes of Ciona intestinalis express multiple genes involved in innate immune host defense."B.B.R.C.. 302. 207-218 (2003)

K.Shida 等人：“海鞘血细胞表达多种参与先天免疫宿主防御的基因。”B.B.R.C.. 302. 207-218 (2003)